Die Förderung einer natürlich vorhandenen Alpha-Synuclein-Variante verringert dessen Fähigkeit zu verklumpen
Patricia Inácio, PhD | February 20, 2024
Die Abbildung zeigt eine Ansammlung von Neuronen, oder Nervenzellen.
Eine natürliche chemische Veränderung – O-GlcNAc genannt -, die in bestimmten Bausteinen des Alpha-Synuclein-Proteins vorkommt, kann dessen Fähigkeit verringern, giftige Amyloidfibrillen zu bilden, ein Markenzeichen der Parkinson-Krankheit.
Die Studie „O-GlcNAc forciert einen α-Synuclein-Amyloid-Stamm mit deutlich verringerter Aussaat und Pathologie“ wurde in Nature Chemical Biology veröffentlicht.
„Insgesamt glauben wir, dass diese Ergebnisse wichtige Auswirkungen auf die Nutzung von O-GlcNAc bei der Behandlung von Morbus Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen haben“, schreiben die Forscher.
Alpha-Synuclein faltet sich bei Parkinson falsch und bildet faserige Klumpen
Ein gemeinsames Merkmal von Krankheiten wie Parkinson und Alzheimer ist die Anhäufung von fehlgefalteten Proteinaggregaten oder -klumpen in den Nervenzellen (Neuronen) des Gehirns, so die Studie und eine begleitende Presseerklärung.
Giftige Aggregate des Alpha-Synuclein-Proteins werden mit Parkinson in Verbindung gebracht, während Amyloid-beta- und Tau-Protein-Klumpen mit der Entwicklung von Alzheimer in Verbindung gebracht werden. Sie alle neigen dazu, eine bestimmte Art von unlöslichen, faserigen Klumpen zu bilden, die als Amyloid-Ablagerungen oder Amyloid-Fibrillen bezeichnet werden und zum Tod der Nervenzellen führen.
Wissenschaftler/innen der University of Southern California und der École Polytechnique Fédérale de Lausanne in der Schweiz haben einen Mechanismus beschrieben, der die Bildung dieser Amyloidfibrillen fördert.
Sie untersuchten, wie posttranslationale Modifikationen (PTMs) – Veränderungen, die an Proteinen vorgenommen werden, nachdem sie von der Zelle produziert wurden – die Bildung von Amyloidfibrillen bei der Parkinson-Krankheit beeinflussen können.
Dabei konzentrierten sie sich auf eine bestimmte PTM, das so genannte O-verknüpfte Beta-N-Acetylglucosamin oder O-GlcNAc. Bei dieser Veränderung wird ein einzelnes Zuckermolekül an bestimmte Aminosäuren – die Bausteine eines Proteins – namens Serin oder Threonin angefügt. Dieser Zusatz verändert letztendlich die Eigenschaften und die Funktion des Proteins, und eine geringere Menge dieser Modifikation wurde mit schädlichen Prozessen in Verbindung gebracht, darunter die Verklumpung von Proteinen und der Tod von Nervenzellen.
O-GlcNAc von Alpha-Synuclein verlangsamt nachweislich die Amyloid-Aggregation und kann Neuronen schützen.
O-GlcNAc, eine natürliche chemische Modifikation, die das Wachstum von Amyloidfibrillen verlangsamt
Frühere Forschungen legten nahe, dass eine Erhöhung des O-GlcNAc-Spiegels die Nervenzellen schützen könnte, indem er die Verklumpung der Amyloidfibrillen hemmt und so möglicherweise das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt.
„Wir und andere haben gezeigt, dass O-GlcNAc auf Tau und [Alpha-Synuclein] die Kinetik der Amyloid-Aggregation dieser Proteine in vitro direkt und ortsspezifisch verlangsamen kann … Die Erhöhung des Gehalts dieser Modifikation durch Medikamente könnte das Fortschreiten bestimmter NDDs verlangsamen“, schreiben die Forscher.
In einer weiteren Zusammenarbeit entwickelten die Wissenschaftler chemische Methoden, um modifizierte Alpha-Synuclein-Fibrillen im Labor herzustellen.
In ersten In-vitro-Versuchen (in Laborschalen) zeigte sich, dass Alpha-Synuclein mit einem höheren Gehalt an O-GlcNAc immer noch die Bildung von Fibrillen auslösen kann, wenn auch in geringerem Maße als unmodifiziertes Alpha-Synuclein, das als Kontrolle diente.
Anschließend testeten sie ihre Eigenschaften in Laborstudien mit Nervenzellen von Mäusen im Hippocampus, einer Hirnregion, die für das Gedächtnis und die Regulierung von Emotionen zuständig ist, sowie in Tiermodellen für Krankheiten.
Die Ergebnisse zeigten, dass Alpha-Synuclein-Fibrillen mit einem höheren Gehalt an O-GlcNAc-Modifikation andere Eigenschaften hatten. Insbesondere bildeten diese Fibrillen keine Klumpen in den Neuronen und lösten keinen Zelltod aus.
Potenzieller Schutz von Nervenzellen vor toxischen Proteinaggregaten
Bemerkenswerterweise wurden ähnliche Ergebnisse in vivo [im lebenden Organismus] erzielt, als die O-GlcNAc-modifizierten Alpha-Synuclein-Fibrillen in das Gehirn von Mäusen injiziert wurden. Im Vergleich zu unmodifiziertem Alpha-Synuclein führten die O-GlcNAc-Fibrillen zu deutlich geringeren Anzeichen von Schädigung und Aggregation in der Substantia Nigra – einer Hirnregion, die für die Bewegungskontrolle verantwortlich ist und bei der Parkinson-Krankheit hauptsächlich betroffen ist.
Auch in der Amygdala, einer Hirnregion, die emotionale Reaktionen steuert, und im motorischen Kortex, einer Region, die für willkürliche Bewegungen verantwortlich ist, wurden weniger Aggregate festgestellt.
„Unsere Ergebnisse bestätigen, dass O-GlcNAc die Bildung eines [Alpha-Synuclein]-Amyloid-Stammes mit verminderter Pathogenität in Neuronen und in vivo [in lebenden Mäusen] erzwingen kann. Dies ist ein weiterer Beleg für ein Modell, in dem O-GlcNAc nicht nur die Aggregation von [alpha-Synuclein] verlangsamt, sondern auch durch mehrere Mechanismen vor dem Fortschreiten von NDD schützen könnte“, schreiben die Forscher.
Die Erhöhung der O-GlcNAc-Modifikation durch eine Therapie könnte verhindern, dass sich Amyloidfibrillen in verschiedenen Hirnregionen ausbreiten und so das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit aufhalten, schlugen sie vor.
„Unsere Arbeit über die O-GlcNac-Modifikation von [Alpha-Synuclein] wirft ein neues Licht auf die molekularen Determinanten der Pathobiologie von Amyloidfibrillen und bietet neue therapeutische Angriffspunkte, um das Wachstum und die Ausbreitung von Amyloid sowohl in frühen als auch in späten Stadien der Krankheitsentwicklung und des Fortschreitens zu verhindern“, schreiben die Wissenschaftler in einem Forschungsbriefing zu ihrer Studie.
Patricia Inácio hat an der Universität Nova de Lisboa, Portugal, in Zellbiologie promoviert und war als Autorin an mehreren Forschungsprojekten und Stipendien sowie an wichtigen Förderanträgen für europäische Agenturen beteiligt. Außerdem war sie als wissenschaftliche Mitarbeiterin am Department of Microbiology & Immunology der Columbia University in New York tätig, wofür sie ein Stipendium der Luso-American Development Foundation (FLAD) erhielt.
Quelle: https://parkinsonsnewstoday.com/news/boost-natural-change-alpha-synuclein-may-slow-parkinsons/