Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit beginnt eine bestimmte Gruppe von Neuronen nach und nach zu sterben, was zu Bewegungsproblemen und anderen Symptomen führt. Wissenschaftler haben sich lange darauf konzentriert, herauszufinden, warum diese Neuronen sterben. Jetzt stellt sich heraus, dass sie vielleicht nicht einmal tot sind.

Seneszierende Dopamin-Neuronen (rot) lösen eine lokale Entzündung aus und werden von Immunzellen des Gehirns, den Mikroglia (grün), angegriffen.

Forscher der Rockefeller-Universtät fanden heraus, dass betroffene Neuronen bei der Parkinson-Krankheit heruntergefahren werden können, ohne vollständig zu sterben. Das Team fand heraus, dass diese untoten Neuronen Chemikalien freisetzen, die auch ihre ansonsten gesunden Nachbarn ausschalten, was zu den bei Parkinson-Patienten beobachteten stotternden und stoppenden Effekten führt.

Die Ergebnisse, die im Oktober in Cell Stem Cell veröffentlicht wurden, deuten darauf hin, dass zukünftige Medikamente, die diesen Zellinaktivierungsprozess stoppen sollen, dazu beitragen könnten, die Krankheit zu verhindern oder ihr Fortschreiten zu verlangsamen.

Zeichen der biologischen Alterung (Seneszenz)

Untote Zellen sind in der Tat ziemlich häufig. Sie sind im ganzen Körper zu finden. Als Teil eines normalen Prozesses, der als Seneszenz (biologischen Alterung) bezeichnet wird, können sich Zellen abschalten, wenn sie erkennen, dass sie während der Teilung DNA-Schäden erlitten haben. Dies hilft zu verhindern, dass beschädigte Zellen unkontrolliert wachsen und Probleme wie Krebs verursachen.

Seneszenz tritt jedoch normalerweise nicht in den Nervenzellen des Gehirns auf. Im Gegensatz zu anderen Zellen im Körper hören Neuronen auf, sich zu teilen, sobald sie vollständig ausgebildet sind.

Überraschenderweise stellten die Forscher fest, dass Dopamin-Neuronen, die durch die Produktion des chemischen Botenstoffs Dopamin Motivation, Gedächtnis und Bewegung regulieren, dennoch altern können. „Das war ein neuartiger Befund“, sagt Markus Riessland, der Hauptautor der Studie. „Und das war aufregend für uns.“

Die Forscher, angeführt vom verstorbenen Paul Greengard, untersuchten die genaue Funktion eines Parkinson-gebundenen Proteins namens SATB1 in Dopamin-produzierenden Neuronen, deren Aktivität bei der Parkinson-Krankheit vermindert ist.

Greengards Labor arbeitete mit Forschern von Memorial Sloan Kettering zusammen, um menschliche Stammzellen in einer Schale zu Dopamin-Neuronen zu züchten. In einigen Neuronen haben sie das Gen für SATB1 zum Schweigen gebracht.

Das Team stellte fest, dass die Neuronen, denen SATB1 fehlt, Chemikalien freisetzen, die Entzündungen und schließlich Seneszenz in umgebenden Neuronen verursachen. Sie zeigten auch andere Anomalien, einschließlich beschädigter Mitochondrien und vergrößerter Kerne. Keine dieser Störungen trat in den Dopamin-Neuronen mit intaktem SATB1 auf, noch traten sie in einem separaten Satz von Nicht-Dopamin-Neuronen auf, denen SATB1 fehlte, was bedeutet, dass die Seneszenzwege spezifisch für Dopamin-Neuronen waren.

Das Team untersuchte dann die Kette von Ereignissen, die diese Effekte nach der Reduktion von SATB1 verursachen. Sie fanden heraus, dass SATB1 normalerweise ein Gen unterdrückt, das p21 produziert, ein Protein, von dem bekannt ist, dass es die Seneszenz fördert. Mit anderen Worten, SATB1 scheint Dopamin-Neuronen vor dem Altern zu schützen.

Und als die Forscher SATB1 im Mittelhirn von Mäusen reduzierten, stellten sie dieselben Anzeichen von Seneszenz fest, einschließlich beschädigter Mitochondrien und hoher p21-Spiegel. Hirngewebe von Parkinson-Patienten wies ebenfalls einen erhöhten p21-Wert auf, was die Laborergebnisse weiter bestätigte.

Von Zombies zu Zahnfeen

Die Arbeit könnte ein Geheimnis von Parkinson erklären: Warum der Dopaminspiegel deutlich sinkt, bevor die Dopaminneuronen im Mittelhirn tatsächlich absterben. „Sie verlieren die Funktion eines Neurons, obwohl sie noch da sind“, sagt Riessland. „Die Leute nennen diese alternden Zellen Zombie-Zellen, weil sie im Grunde untot sind und sich ihre totenhafte Erscheinung ausbreitet.“

Die Chemikalien, die seneszierende Zellen absondern, verursachen lokale Entzündungen. Diese Zellen „stoppen den Zellzyklus und beginnen entzündliche Faktoren auszuscheiden, die dem Immunsystem signalisieren: ‚Komm her und iss mich‘, sagt Riessland. „Dies könnte wirklich eine neuartige Erklärung dafür sein, warum wir bestimmte Entzündungsmarker bei der Parkinson-Krankheit sehen.“

Die Arbeit eröffnet neue Wege für Therapien, sagt Riessland. Es gibt verschiedene Medikamente, sogenannte Senolytika, die seneszierende Zellen entfernen können, und die Forscher schlagen vor, dass solche Medikamente Parkinson-Patienten helfen könnten. Ein weiterer möglicher Weg ist die Entwicklung neuer Medikamente, die gezielt auf SATB1 oder p21 abzielen.

Riessland merkt an, dass dies das letzte Papier war, an dem Greengard im April arbeitete, bevor er starb. „Er war begeistert von der Arbeit“, sagt Riessland. „Er scherzte: ‚Oh, jetzt redest du von der Zahnfee, oder?‘ Weil er wirklich überrascht war, dass es in Neuronen zu Seneszenz kommen kann.“

Quelle: https://www.rockefeller.edu/news/26829-pathway-parkinsons-takes-surprising-twist/