Von der Subtypisierung zur Präzisionsmedizin

Der Übergang von der Subtypisierung zur Präzisionsmedizin bei der Parkinson-Krankheit: Ein zielgerichteter Ansatz

Die Internationale Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (MDS) hat eine Task Force (TF) gegründet, um einen kritischen Überblick über die Subtypisierung der Parkinson-Krankheit (PD) zu geben und einen Leitfaden für die zukünftige Forschung im Bereich der PD-Subtypen zu entwickeln. Auf der Grundlage einer Literaturrecherche kamen wir zu dem Schluss, dass die Subtypisierung von Morbus Parkinson eine ultimative Ausrichtung an den Prinzipien der Präzisionsmedizin erfordert und daher neue Ansätze zur Beschreibung der Heterogenität auf der Ebene des einzelnen Patienten erforderlich sind. In diesem Manuskript stellen wir ein neues, zweckorientiertes Rahmenwerk für die Subtypenforschung vor, das Klinikern und Forschern als Leitfaden für die Entwicklung, Bewertung oder Verwendung von PD-Subtypen dienen soll. Mithilfe einer formalen Konsensmethode haben wir festgestellt, dass die wichtigsten Ziele der Subtypisierung von Parkinson sind: (1) Vorhersage des Krankheitsverlaufs, sowohl für die Entwicklung von Therapien (in klinischen Studien) als auch für die Prognoseberatung, (2) Vorhersage des Ansprechens auf Behandlungen und (3) Identifizierung von therapeutischen Zielen zur Veränderung der Krankheit. Für jeden Zweck beschreiben wir das gewünschte Produkt und die für seine Entwicklung erforderliche Forschung. Angesichts des aktuellen Wissensstandes und der Datenressourcen sehen wir die zweckgerichtete Subtypisierung als pragmatischen und notwendigen Schritt auf dem Weg zur Präzisionsmedizin. © 2024 Die Autoren. Movement Disorders veröffentlicht von Wiley Periodicals LLC im Namen der International Parkinson and Movement Disorder Society.

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine klinisch-pathologische Entität, die klinisch diagnostiziert wird,1 obwohl biologische Definitionen entwickelt werden.2 Obwohl es Gemeinsamkeiten zwischen den Menschen gibt, bei denen PD diagnostiziert wird, hat jeder Patient mit PD wahrscheinlich eine einzigartige und sich entwickelnde Kombination von biologischen und klinischen Merkmalen. Um diese Heterogenität besser zu verstehen, ist die Subtypisierung ein Ansatz, um Untergruppen von Morbus-Parkinson-Patienten zu identifizieren, die bestimmte Merkmale aufweisen, die in anderen Untergruppen seltener zu finden sind. Morbus Parkinson-Subtypen könnten Aufschluss über die Krankheitsmechanismen geben, künftige Ereignisse im natürlichen Verlauf vorhersagen (d. h. Prognosen erstellen) und die Entwicklung und den Einsatz von Therapeutika steuern. Trotz dieses Potenzials wird die Subtypisierung in der Forschung und in der klinischen Praxis nur selten eingesetzt.

Im Jahr 2018 hat die Internationale Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (MDS) eine Task Force (TF) ins Leben gerufen, die einen kritischen Überblick über das Feld der PD-Subtypen geben und Leitlinien für das Design und die Durchführung zukünftiger Studien zu PD-Subtypen entwickeln soll. Als erstes Ziel haben wir die methodische Qualität und die klinische Anwendbarkeit der PD-Subtypisierungsstudien bewertet und sind zu dem Schluss gekommen, dass es mit wenigen Ausnahmen erhebliche methodische Nachteile, eine minimale Bewertung der klinischen Anwendbarkeit oder der externen Validierung der beschriebenen Subtypen und eine unbekannte biologische Relevanz gab.3 Wir kamen zu dem Schluss, dass neue Ansätze erforderlich sind, um die Heterogenität auf der Ebene des einzelnen Patienten zu beschreiben, im Gegensatz zur Gruppenebene, mit der ultimativen Vision einer Anpassung an die Prinzipien der Präzisionsmedizin. Auf dieser Grundlage schlagen wir ein zweckorientiertes Rahmenwerk für die Subtypenforschung vor, um den Bedürfnissen von Patienten, Pflegepartnern, Klinikern und Forschern gerecht zu werden, wenn es darum geht, PD-Subtypen zu verwenden und das Feld voranzubringen. Das heißt, dass bei der Entwicklung, Bewertung oder Verwendung von Parkinson-Subtypen der Zweck oder der Kontext der Verwendung berücksichtigt werden muss.

Methodik

Von Mai 2021 bis November 2022 führten wir virtuelle Treffen und ein persönliches Treffen durch, um die vorgeschlagene Arbeit auf der Grundlage eines Konsenses unter Fachleuten zu vollenden.4 Wir begannen mit der Durchführung eines modifizierten Delphi-Konsensverfahrens durch Online-Umfragen, um eine Definition von Morbus Parkinson-Subtypen, den Zweck der Subtypisierung und die gewünschten Eigenschaften zu ermitteln. Wir ermittelten die wesentlichen Ziele und gewünschten Eigenschaften der Morbus Parkinson-Subtypen, indem wir den Lawshe-Schwellenwert für die Inhaltsvalidität (CVR) (CVR = 0,474, > 73 % Anteil der Zustimmung zum Wesentlichen, n = 19)5 verwendeten, um den Grad der Übereinstimmung zu bestimmen, der nicht auf Zufall beruht.

Die TF-Mitglieder wurden je nach Interessen oder Fachwissen auf Arbeitsgruppen verteilt, die sich auf die im Delphi-Konsens definierten Ziele konzentrierten, um die nächsten Schritte für das Feld zu definieren. Die Gruppenmitglieder wurden gebeten, das erforderliche Produkt (z. B. klinische Entscheidungshilfe, Stratifizierungskriterien für klinische Studien) zu definieren, um den Zweck zu erfüllen, sowie die für die Entwicklung des Produkts erforderliche Forschung und die erwarteten Herausforderungen. Die Schlussfolgerungen der einzelnen Arbeitsgruppen wurden allen TF-Mitgliedern vorgelegt, um einen Konsens zu erzielen.

Definition und erwünschte Eigenschaften der Subtypen

Die Konsensdefinition der TF für PD-Subtypen lautete mit 90% Zustimmung wie folgt: „Morbus Parkinson-Subtypen sind Untergruppen von Morbus Parkinson, deren Ätiologie, Krankheitsmechanismen und/oder Merkmale (wie klinische Manifestationen, genetische und andere endophänotypische Biomarker und/oder Ergebnisse) sich voneinander unterscheiden und eine Heterogenität zwischen den Gruppen aufweisen. Innerhalb der einzelnen Subtypen weisen die Bestandteile jedoch gemeinsame Merkmale auf, was die Homogenität innerhalb der Gruppe zeigt.“ Die wichtigsten Eigenschaften der PD-Subtypen sollten kohortenübergreifend reproduzierbar, klinisch relevant, pathophysiologisch relevant und prädiktiv für das Fortschreiten der Krankheit und das Ansprechen auf die Behandlung sein. Die relative Bedeutung dieser Merkmale hängt vom jeweiligen Kontext oder Zweck der Subtypisierung ab.

Ziele der Subtypisierung bei Parkinson

Die wichtigsten Ziele der PD-Subtypisierung, die für einen Konsens in Frage kamen, waren: (1) Vorhersage des Krankheitsverlaufs, sowohl für die Entwicklung von Therapien (Einsatz in klinischen Studien) als auch für die Prognoseberatung, (2) Vorhersage des Ansprechens auf Behandlungen und (3) Identifizierung von therapeutischen Zielen zur Veränderung der Krankheit.

Auf der Grundlage dieser übereinstimmenden Erkenntnisse haben wir einen zweckorientierten Ansatz gewählt, um einen umfassenden Rahmen für die Entwicklung und den Einsatz von PD-Subtypisierungssystemen zu schaffen. In den folgenden Abschnitten beschreiben wir für jeden Zweck das gewünschte Produkt und die für seine Entwicklung erforderliche Forschung.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Zweck Nr. 1: Vorhersage des Krankheitsverlaufs

Die genaue Vorhersage des Krankheitsverlaufs bei Morbus Parkinson ist eine der wichtigsten klinischen und Forschungsprioritäten6 und ermöglicht es uns, (1) Morbus Parkinson-Patienten mit genauen Schätzungen des individuellen Risikos für das Erreichen von Krankheitsmeilensteinen zu beraten,7 (2) das Ansprechen auf die Behandlung vorherzusagen, (3) die Entwicklung von Medikamenten mit dem Ziel der Präzisionsmedizin zu erleichtern (z. B. die Festlegung von Stratifizierungskriterien für klinische Studien) und (4) schließlich die Mechanismen zu verstehen, die den verschiedenen Verlaufsformen zugrunde liegen. Hier konzentrieren wir uns auf die Vorhersage des Krankheitsverlaufs für die klinische Versorgung (einschließlich Patientenberatung) und klinische Studien.
Vorhersage des Krankheitsverlaufs für die klinische Versorgung
Ein ideales Subtypisierungsprodukt für die klinische Prognose sollte die Zeit bis zur Entwicklung wichtiger Krankheits- und patientenrelevanter Meilensteine auf individueller Ebene vorhersagen, wie z. B. Verlust des selbstständigen Gehens, Stürze, Psychosen, Demenz, Aufnahme in ein Pflegeheim und Überleben. Bisherige Bemühungen haben zur Identifizierung von prädiktiven klinischen Merkmalen geführt, die auf Gruppenebene für große Morbus-Parkinson-Populationen typisch sind (z. B. Morbus-Parkinson mit REM-Schlaf-Verhaltensstörung RBD () und Risiko für Demenz), aber bei einzelnen Personen von ungewissem Wert sind.8-10 Genaue individualisierte Vorhersagen für Krankheitsmeilensteine sollten eine angemessene Beratung erleichtern und Behandlungsentscheidungen unterstützen.

Das Produkt dieses Subtypisierungsansatzes ist ein prognostisches Subtypisierungsinstrument, das schnell und optimal bereits zu einem frühen Zeitpunkt des Krankheitsverlaufs angewendet werden kann und nur Daten benötigt, die mit dem klinischen Krankheitsverlauf in Verbindung stehen und in der klinischen Routineversorgung erhältlich sind. Die Anwendung eines solchen Instruments am Point of Care würde eine Aufklärung über seine Nutzung durch Ärzte oder andere Fachkräfte des Gesundheitswesens erfordern, nämlich die patientenorientierte Anwendung und Interpretation der Ergebnisse.

Erstens sollten bestehende Systeme hinsichtlich ihrer Fähigkeit, den Krankheitsverlauf auf individueller Ebene vorherzusagen, bewertet und verglichen werden. Zweitens erfordert die Entwicklung eines Prognoseinstruments longitudinale und multidimensionale Daten mit einer angemessenen Stichprobengröße und Nachbeobachtung, um die interessierenden Ergebnisse zu erfassen, sowie eine klare Definition von Meilensteinen, die für die Patienten wichtig sind, und von Ergebnissen zur Charakterisierung des Krankheitsverlaufs. Neu vorgeschlagene Subtypisierungssysteme müssen in unabhängigen Beobachtungskohorten oder klinischen Studien validiert werden, die entweder bereits existieren oder a posteriori durchgeführt werden. Es ist wichtig, nicht krankheitsspezifische Faktoren zu berücksichtigen, die den Verlauf der Parkinson-Krankheit beeinflussen können. Dazu gehören der Lebensstil, kompensatorische Mechanismen und Begleiterkrankungen wie Diabetes und andere vaskuläre Risikofaktoren, Umwelteinflüsse sowie genetische Polymorphismen (z. B. GBA1, APOE, verschiedene genetische Loci, die mit dem Krankheitsverlauf in Verbindung gebracht werden) und ethnische/genetische Heterogenität.11-17 Diese Faktoren können die Vorhersagekraft der Modelle trotz ausgefeilter statistischer Methoden einschränken, wenn sie nicht angemessen berücksichtigt werden. Darüber hinaus ist noch viel über die molekularen, genetischen und Proteinstrukturen bekannt, die zum Fortschreiten der Krankheit beitragen, und darüber, wie sie zusammenwirken, selbst bei den „genetischen“ Morbus Parkinson-Subtypen.3 Magnetresonanztomographie (MRT)-Marker sind vielversprechend, was ihren prognostischen Wert für klinisch relevante Meilensteine der Krankheit angeht.15, 16
Vorhersage des Krankheitsverlaufs für klinische Studien
Der Zweck der Vorhersage des Krankheitsverlaufs für klinische Studien ist vor allem im Bereich der Krankheitsmodifikation (im Gegensatz zur symptomatischen Therapie) relevant. Die Anreicherung der Studienteilnehmer mit Personen, die den primären Wirksamkeitsendpunkt wahrscheinlich schneller erreichen werden, verbessert die Durchführbarkeit der Studie im Hinblick auf die Dauer und den erforderlichen Stichprobenumfang. Diese Anreicherungsstrategien müssen jedoch mit der Fähigkeit, die Rekrutierung abzuschließen und die Ergebnisse zu verallgemeinern, abgewogen werden. Subtypen, die das Fortschreiten der Erkrankung vorhersagen, können auch die stratifizierte Randomisierung leiten, um eine angemessene Kontrolle der Faktoren zu gewährleisten, die mit den Studienergebnissen in Verbindung stehen.

Derzeit gibt es nur wenige klinische Subtypisierungslösungen (oder prognostische Marker im Allgemeinen) mit ausreichend diskreten kategorischen Definitionen, um die Auswahl für eine klinische Studie zu steuern. Es gibt jedoch einige Möglichkeiten, die in Betracht gezogen werden könnten. In einer Studie zur Vorbeugung von Demenz bei Morbus Parkinson könnte zum Beispiel die Verwendung von Kriterien für den zuvor definierten diffus-malignen Subtyp18 oder eine Kombination von Merkmalen, die eine Gruppe von Studienteilnehmern mit einem höheren Demenzrisiko am besten identifiziert, die Effizienz der Studie erhöhen.

Bei der Prodromalerkrankung könnte man Subtypen auswählen, die ein höheres Risiko haben, sich zu einem eindeutigen klinischen Syndrom der Parkinson-Krankheit zu entwickeln (z. B. Träger der GBA1-Variante19 oder frühe kognitive Verschlechterung). Da die RBD ein Marker für das Fortschreiten des Parkinson-Phänotyps, die Krankheitsprognose und andere klinische Manifestationen ist,10, 20 könnte sie für die Auswahl, Anreicherung oder Stratifizierung von Prodromal- oder etablierten klinischen Studienpopulationen verwendet werden, insbesondere für die Studien, die mit Risikopopulationen durchgeführt werden.

Die Einteilung in einen motorischen Subtyp mit Tremor-Prädominanz und einen solchen mit posturaler Instabilität und Gangstörung hat sich seit langem bewährt. Dennoch wird sie in Studien zur Krankheitsmodifikation nur begrenzt eingesetzt, da die Aussagekraft zur Vorhersage des klinischen Verlaufs unzureichend ist, was zum Teil auf die bekannte Instabilität dieser Subtyp-Lösung im Verlauf der Krankheit zurückzuführen ist.21 Das System zur Unterscheidung zwischen diffus-malignen und rein-motorischen Subtypen ist ein weiteres Beispiel22 , das kürzlich in der PASADENA-Studie23 verwendet wurde, in der festgestellt wurde, dass Anti-Alpha-Synuclein-Antikörper bei Menschen mit dem diffus-malignen Subtyp der Parkinson-Krankheit eine messbare klinische Wirkung hatten. Angesichts der Heterogenität der Studiendesigns wird es kein einheitliches Subtypisierungssystem für alle primären Ergebnisse geben, die von Interesse sind. Daher müssen die aktuellen Subtypensysteme je nach Zweck unterschiedlich angewendet werden.

In Zukunft sollten Datensätze, die zur Ableitung von Instrumenten zur „Vorhersage des Krankheitsverlaufs für die klinische Versorgung“ verwendet werden können, wie oben beschrieben, zur Erstellung von Prognosemodellen für die in klinischen Studien relevanten Ergebnisse verwendet werden, sofern sie die entsprechenden Ergebnisvariablen enthalten. Darüber hinaus sollten klinische Studien eine standardisierte Sammlung der bereits erwähnten (oder in Zukunft entdeckten) Vorhersagevariablen enthalten, um eine Post-hoc-Subtypisierung und die Entwicklung von Risikovorhersagemodellen zu ermöglichen. Der Austausch von Daten aus abgeschlossenen klinischen Studien mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft würde diese Bemühungen erheblich erleichtern. Um dies zu ermöglichen, wird ein Katalog von Variablen benötigt, die für die Subtypisierung relevant sind und als gemeinsame Datenelemente betrachtet werden können.

Zweck Nr. 2: Vorhersage des Ansprechens auf Behandlungen in der klinischen Praxis

Durch die Vorhersage des klinischen Nutzens und der Nebenwirkungen der verfügbaren Behandlungsoptionen kann das Wissen über die Subtypisierung genutzt werden, um die beste Behandlungsmethode für jede Person mit Morbus Parkinson zu wählen – ein Schritt in Richtung Präzisionsmedizin. Das Produkt dieses Subtypisierungsansatzes würde auf klinischen Beurteilungen oder Labortests (Biomarkern) basieren, die in der klinischen Praxis leicht zugänglich sind und es dem Arzt ermöglichen, das Ansprechen auf die Behandlung während des gesamten Krankheitsverlaufs für den einzelnen Patienten mit Parkinson vorherzusagen.

Derzeit gibt es kein System zur Subtypisierung, bei dem das Ansprechen auf eine Behandlung oder die Anfälligkeit für unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Vordergrund steht. Allerdings gibt es bereits heute einige Erkenntnisse, die für Behandlungsentscheidungen genutzt werden können. So sagen beispielsweise bessere kognitive und schlechtere motorische Werte bei gutem Levodopa (L-Dopa) ein besseres langfristiges motorisches Ansprechen auf die tiefe Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus voraus,24 einige genetische Varianten sagen ein schlechteres Ansprechen voraus,25 und Dopaminagonisten sollten bei PRKN-assoziierter Parkinson-Erkrankung aufgrund des erhöhten Risikos von Impulskontrollstörungen (ICD) vermieden werden.26-28 In jüngerer Zeit wurden genetische Prädiktoren für das Ansprechen auf eine Therapie bei Parkinson identifiziert. So hängt das Dyskinesierisiko beispielsweise von den Polymorphismen der Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT) ab,29-31 und es wurde ein Risikoscore für ICD entwickelt, der auf Loci basiert, die in einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) gefunden wurden.32 Ebenso können bildgebende Verfahren zur Vorhersage von klinisch relevanten Ereignissen wie ICD eingesetzt werden.33 Wie die klinischen Prädiktoren definieren auch diese genetischen und bildgebenden Merkmale keine unterschiedlichen Subtypen von Morbus Parkinson, sondern helfen dabei, jeden Patienten zu charakterisieren, um künftige Präzisionsbehandlungsansätze festzulegen. Bisher werden diese Prädiktoren in der klinischen Routineversorgung der Parkinson-Krankheit noch nicht eingesetzt.

Konventionelle Lösungen zur Subtypisierung sind derzeit „statisch“, da die Subtypisierungsvariablen in der statistischen Lösung nur durch eine einmalige Momentaufnahme dargestellt werden. Symptome, Behandlungen und Behandlungsreaktionen ändern sich jedoch im Laufe der Zeit. Um die Subtypisierung für die personalisierte Medizin voranzutreiben, ist eine longitudinale, multidimensionale, datengesteuerte „dynamische“ Analyse erforderlich, die eine Anpassung der Subtypisierungslösungen auf der Grundlage von Veränderungen im Laufe der Zeit ermöglicht, sowohl im Hinblick auf den natürlichen Verlauf als auch auf die Reaktion auf die Behandlung. Während bei der konventionellen Subtypisierung davon ausgegangen wird, dass jeder Subtyp, wie er durch die Ausgangsvariablen definiert ist, einem festen Verlauf folgt und keine unterschiedliche Reaktion auf Medikamente zulässt, wäre ein dynamisches Modell in der Lage, Heterogenität nicht nur in den Krankheitszuständen, sondern auch im Verlauf und im Ansprechen auf Medikamente zu berücksichtigen.7 Die Entwicklung solcher Lösungen erfordert leistungsfähige lange prospektive Studien oder verschachtelte retrospektive Studien. Jede Datenbank mit detaillierten Informationen über Behandlungen und deren Ansprechen (einschließlich klinischer Langzeitstudien) könnte für diesen Zweck genutzt werden. Dynamische statistische Analysen können das Problem der geringen zeitlichen Stabilität der Subtypisierung überwinden.3 Mögliche statistische Lösungen für diesen Zweck sind Markov-Kettenmodelle für maschinelles Lernen und Latent-Class-Analysen. Im Falle einer symptomatischen dopaminergen Behandlung würde ein idealer dynamischer Ansatz die Kliniker mit einem sich entwickelnden „revidierbaren“ Subtypisierungsalgorithmus ausstatten, der das Ausmaß der motorischen Reaktion, die Wahrscheinlichkeit und den Zeitpunkt unerwünschter Arzneimittelwirkungen sowie motorische und nicht-motorische Krankheitskomplikationen kurz- und langfristig vorhersagt, und zwar je nach Art des Medikaments und idealerweise über einen Dosisbereich.

Angesichts des Anteils der Morbus-Parkinson-Patienten, auf die die Ergebnisse zutreffen könnten, und der Wahrscheinlichkeit, die Praxis zu ändern, wären personalisierte Leitlinien für den besten Zeitpunkt fortgeschrittener Therapien (insbesondere der Tiefenhirnstimulation) und für die gezielte Behandlung mit Dopaminagonisten, COMT-Hemmern und Cholinesterase-Hemmern auf der Grundlage der Wahrscheinlichkeit des Ansprechens oder der unerwünschten Wirkungen von großem Nutzen für die Kliniker und Beispiele für Probanden für prädiktive Instrumente.

Zweck Nr. 3: Therapeutische Ziele für die Krankheitsmodifikation zu identifizieren

Subtypisierungslösungen, die die Entwicklung und Umsetzung von krankheitsverändernden Therapien unterstützen können, sind notwendig. Zu diesem Zweck würden Behandlungen, die auf wichtige biologische Störungen abzielen, auf Personen abgestimmt, die durch biologisch basierte Subtypisierung identifiziert wurden, unabhängig davon, ob sie sich in einem Prodromal- oder einem klinischen Stadium befinden. So kann zum Beispiel ein bestimmter lysosomaler Funktionstest, der für die Biologie oder das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit relevant ist, eingesetzt werden, um einen potenziellen biologischen Subtyp zu identifizieren, der für eine lysosomal-modulierende Behandlung relevant ist. Eine biologisch basierte Subtypisierung könnte auch verwendet werden, um Personen auszuschließen, die Merkmale aufweisen, die durch komorbide „Off-Target“-Pathologie bedingt sind (z. B. Biomarker, die auf eine ausgeprägte Amyloid/Tau-Pathologie hinweisen). Um zu diesem Zweck aussagekräftige Subtypen zu definieren, ist möglicherweise ein mehrdimensionaler Ansatz erforderlich, der die biologische Komplexität von Parkinson widerspiegelt. Es ist wahrscheinlich, dass – wie bei Krebs34 – bei den meisten Menschen mehrere Zellmechanismen gestört sind, die für Morbus Parkinson relevant sind und eine Kombination von Behandlungen erfordern, die im Laufe der Zeit an die sich verändernde Biologie angepasst werden müssen, um den klinischen Nutzen zu optimieren.

Die derzeitige Technologie ermöglicht es uns, biologische Funktionsstörungen in peripheren oder zentral abgeleiteten Zellen zu untersuchen. Es ist ein feldweiter Konsens und eine Validierung erforderlich, um die am besten geeigneten Tests zur Charakterisierung der wichtigsten zellulären Prozesse zu ermitteln und die biologischen Messwerte kohortenübergreifend zu harmonisieren. Dies wiederum wird die Sammlung von Daten durch Konsortien ermöglichen, um groß angelegte Analysen der Beziehungen zwischen biologischen Profilen und dem Ansprechen auf eine Behandlung zu unterstützen. Analoge Bemühungen waren erfolgreich bei der Aufdeckung der genetischen Grundlagen von Krankheiten (MEGASTROKE,35 IPDGC,35, 36 GP237).

Um die Forschung zur biologischen Subtypisierung zu unterstützen, sei es für klinische Studien oder für die künftige klinische Versorgung, kann eine gut ausgestattete große Kohorte von Menschen mit Morbus Parkinson, die biologisch auf mehrere beteiligte zelluläre Prozesse hin phänotypisiert wurde, als versuchsbereite Kohorte dienen, aus der Kandidaten auf der Grundlage des Wirkmechanismus des Prüfpräparats ausgewählt werden können. Alternativ, und wahrscheinlich eher anwendbar, können die Teilnehmer in der Screening-Phase einer spezifischen klinischen Studie nach biologischen Merkmalen ausgewählt werden. Aber auch wenn das Prüfpräparat auf einen einzelnen zellulären Prozess abzielt, ist eine mehrdimensionale biologische Phänotypisierung wünschenswert, um post-hoc Analysen der Responder zu ermöglichen. Dies ist vergleichbar mit der pharmakogenomischen Forschung, die in viele klinische Studien eingebettet ist und die Notwendigkeit eines umfassenderen Verständnisses der Determinanten des therapeutischen Ansprechens anerkennt, als man es sich heute vorstellen kann. Post-hoc-Responder-Analysen können dazu dienen, die Wechselwirkungen zwischen zellulären Prozessen zu verstehen, die das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen können, und ermöglichen die Entdeckung von biologischen Profilen, entweder auf individueller Ebene oder auf der Ebene von Untergruppen (Subtypen), die Responder charakterisieren. Wie bei der klinischen Subtypisierung müssen auch die Bemühungen zur biologischen Subtypisierung durch den Austausch von Daten aus abgeschlossenen klinischen Studien erleichtert werden.

Die meisten Studien zur Entdeckung von Biomarkern haben sich auf die Diagnose und nicht auf den Phänotyp konzentriert. Bei Morbus Parkinson hat dieser Ansatz zu Biomarkern geführt, die in großen Populationen von Morbus Parkinson vorkommen, aber von unklarer Relevanz für die Pathophysiologie oder die Subtypisierung des Einzelnen sind.38 Außerdem ist es unwahrscheinlich, dass der klinische Phänotyp allein das Ansprechen auf eine molekulare oder biologische Intervention mit krankheitsmodifizierendem Potenzial vorhersagt.39 Angesichts dieser Ungewissheit wurde ein alternatives Studiendesign für die pathophysiologisch basierte (molekulare) Subtypisierung in Betracht gezogen, bei dem die Studienpopulation selbst auf der Ebene der Parkinson-Diagnose keine Rückschlüsse auf die (klinischen oder anderen) Phänotyp-Merkmale zulässt.40 Eine phänotypagnostische Biomarker-Studie kehrt die historische Reihenfolge der Entwicklung von Phänotypen zu Biomarkern um, so dass die biologischen Anomalien die Untergruppen bestimmen. In diesem Szenario würden Studien zur Krankheitsmodifikation auf der Grundlage von Biotests rekrutiert, die die Therapiemechanismen auf diejenigen abstimmen, die biologisch gesehen am ehesten davon profitieren würden. Da die so gebildeten biologischen Subtypen möglicherweise nicht mit den klinisch zugewiesenen Krankheitsbezeichnungen übereinstimmen, müssen solche Kohorten nicht auf Teilnehmer/innen beschränkt sein, die die aktuellen klinischen Diagnosekriterien für Parkinson erfüllen. Die biologische Subtypisierung kann die derzeitigen pathophysiologischen Grenzen zwischen Menschen, bei denen Morbus Parkinson diagnostiziert wurde, und anderen klinisch definierten neurodegenerativen Erkrankungen verändern, so wie Genetik und Immunologie bereits die klinisch basierte Nosologie verändern.41 Die Cincinnati Cohort Biomarker Study wurde mit Blick auf dieses breitere phänotypische und diagnostische Grundprinzip konzipiert und zielt darauf ab, 4000 Teilnehmer zu rekrutieren.42 Durch die Einbeziehung von Personen mit einem breiten Spektrum klinischer Phänotypen (Parkinsonismus jenseits der klinisch definierten Morbus Parkinson und Demenzerkrankungen jenseits der klinisch definierten Alzheimer-Krankheit) kann ein breiteres Spektrum von Kandidaten für eine pathophysiologisch basierte Behandlung identifiziert werden. Ein großes Risiko ist die zu erwartende erhöhte Variabilität der Off-Target-Aspekte aufgrund der nicht-PD-krankheitsspezifischen Biologie. Die Stichprobengröße, die erforderlich ist, um einen relevanten biologischen Effekt in einer heterogenen Population nachzuweisen, muss viel größer sein als bei unseren traditionellen, homogeneren Populationen.

Diskussion

In der vorliegenden Arbeit haben wir einen neuen Rahmen für die Subtypisierung von Parkinson entwickelt, der auf dem pragmatischen Prinzip des Zwecks basiert, einen Expertenkonsens nutzt und auf einer kritischen Bewertung von Studien zu Parkinson-Subtypen beruht.3 Die Annahme eines zweckorientierten Rahmens bietet einen expliziten Prozess für die Subtypisierung von Parkinson-Forschung, der auf der Festlegung eines Endziels oder Zwecks (warum?), eines brauchbaren Endprodukts (was?) und eines Anwendungskontexts (wo?) basiert. Obwohl sich die Forschung auf eine biologische Definition der Parkinson-Krankheit zubewegt2,43 und eine biologisch basierte Auswahl von Patienten für krankheitsverändernde klinische Studien zu erwarten ist, erfordert die komplexe Beziehung zwischen Biologie und klinischen Manifestationen die Berücksichtigung klinischer Variablen bei der Entwicklung von Subtypisierungssystemen, insbesondere für bestimmte Anwendungen. Wir empfehlen, dass die Definition des „Warum, Was und Wo“ der Ausgangspunkt für jede zukünftige Forschung zur Identifizierung oder Validierung von PD-Subtypisierungssystemen sein sollte, ergänzt durch die Verwendung von methodischen Qualitätsinstrumenten, die wir in unserer früheren Arbeit vorgestellt haben.3 Die Einbeziehung der Perspektive von Patienten und Pflegepartnern sollte auch bei der Entwicklung eines Subtyp-Produkts berücksichtigt werden, das von Patienten und Pflegepartnern verwendet werden soll. Wir stellen uns vor, dass das ideale Produkt der Morbus-Parkinson-Subtypen-Forschung ein einfach anzuwendendes Instrument ist, das einzelne Patienten einem bestimmten Subtyp zuordnet oder eine individuelle Vorhersage der Ergebnisse liefert und auf den Zweck und den Kontext der Anwendung abgestimmt ist. Ein nützliches Beispiel wäre der ABCD-Score nach einer TIA zur Vorhersage des Risikos eines nachfolgenden Schlaganfalls.44 Eine Stärke eines zweckorientierten Rahmens ist die Angleichung an die allgemeine Entwicklung von Biomarkern, wie sie von Zulassungsbehörden wie der US Food and Drug Administration vorgegeben wird. Diese Behörden betonen, wie wichtig es ist, zunächst den Zweck und den Verwendungskontext eines Biomarkers zu definieren, damit die für die Validierung eines Biomarkers in einem bestimmten Kontext erforderliche Evidenz bestimmt werden kann. Diese Angleichung wird die Verwendung von PD-Subtyp-Systemen fördern, die auf Biomarkern in klinischen Studien basieren. Ein zweckorientierter Rahmen wird auch die Umsetzung solcher biomarkergesteuerten Subtypen in die klinische Praxis für diejenigen Subtypensysteme fördern, die mit Blick auf die klinische Versorgung erstellt wurden.

Wir sind uns bewusst, dass ein PD-Subtypensystem für mehr als einen Zweck verwendet werden kann. In solchen Fällen sind wir der Meinung, dass jeder Zweck seine eigenen Belege benötigt. So kann ein biologisch definiertes Parkinson-Subtypensystem beispielsweise dazu verwendet werden, Personen zu identifizieren, die für eine klinische Studie in Frage kommen, wofür ein Querschnittsnachweis über die diagnostische Leistungsfähigkeit des zur Definition dieses Subtyps verwendeten Tests erforderlich ist. Das gleiche PD-Subtyp-System kann potenziell dazu verwendet werden, Informationen über die Wirksamkeit und die Prognose von Behandlungen zu erhalten. Dazu müssen jedoch Daten im Längsschnitt erhoben und der Zusammenhang zwischen der Zugehörigkeit zu einem PD-Subtyp und klinisch relevanten Ereignissen während des natürlichen Krankheitsverlaufs getestet werden.

Es stellt sich die Frage, ob die verschiedenen in diesem Artikel genannten Zwecke durch ein einziges PD-Subtypisierungssystem erfüllt werden können. Die Entwicklung eines einzigen Morbus-Parkinson-Subtypensystems, das verschiedenen Zwecken dient, würde erhebliche gemeinsame Anstrengungen und Rechenleistung unter Verwendung neuartiger Ansätze des maschinellen Lernens erfordern, um molekulare Daten mit reichhaltigen klinischen Daten in umfangreichen Längsschnittdatensätzen aus einer Vielzahl unterschiedlicher Quellen und mit sehr unterschiedlichen Strukturen und Qualitäten zu kombinieren.45 Die bestehenden Datensätze weisen jedoch einige Einschränkungen auf, darunter eine relativ kurze Nachbeobachtungszeit, die sich auf die ersten und mittleren Krankheitsstadien konzentriert, eine Ergebnisbewertung zu festen Zeitpunkten, die die täglichen Schwankungen nicht berücksichtigt, ein Mangel an nicht-klinischen Biomarkern, wenig Informationen über periphere oder zentrale Veränderungen, die nicht auf die Krankheit zurückzuführen sind (z. B. kardiovaskuläres Risiko,46 Diabetes mellitus,47, 48 und kompensatorische Faktoren), sowie eine Tendenz zu langsam fortschreitenden Fällen, die in der Lage sind, sich weiter zu engagieren.

In unserer früheren Übersichtsarbeit über Studien zur Subtypisierung kamen wir zu dem Schluss, dass die PD-Subtypen mit wenigen Ausnahmen nicht fruchtbar genug waren, was vor allem an der mangelnden Replikation und Validierung in verschiedenen Kohorten/Arbeiten, der Instabilität der PD-Subtypenzugehörigkeit oder dem Fehlen einer tiefgreifenden Phänotypisierung mit Biomarkerdaten bei der Entwicklung von PD-Subtypen liegt.3 Darüber hinaus können die deskriptiven Ergebnisse von Clusteranalysen ohne Regeln zur Zuordnung von Patienten zu ihrem Subtyp für keinen der in diesem Manuskript beschriebenen Hauptzwecke verwendet werden. Ein weiterer großer Nachteil der bisherigen PD-Subtypenforschung ist, dass der Schwerpunkt auf Ergebnissen auf Gruppenebene liegt und nicht auf Vorhersagen auf der Ebene des einzelnen Patienten. Morbus Parkinson ist eine komplexe, heterogene Krankheit, die durch mehrere gestörte zelluläre Signalwege mit genetischen und umweltbedingten Beiträgen in einer für jeden Menschen einzigartigen Kombination entsteht. Dies wirft die Frage auf, ob biologische oder klinische Subtypen definiert werden können, die sich ausreichend voneinander unterscheiden und auf individueller Ebene zuverlässig sind. Letztendlich sollte eine individuelle Vorhersage oder ein Querschnittsprofil unser Ziel sein. Individuelle Vorhersagen können verwendet werden, um Personen zu Subtypen zusammenzufassen, wenn dies für den jeweiligen Zweck erforderlich ist (z. B. für die Zuweisung zu den Armen einer klinischen Studie). Die Subtypisierung sollte nicht als Endziel betrachtet werden. Abbildung 1 zeigt die Etappen der PD-Subtypisierungsforschung auf dem Weg zur Präzisionsmedizin.

Maschinelles Lernen spielt eine wichtige Rolle bei der Bereitstellung von individualisiertem Wissen,49 da es Daten in umfangreichen Längsschnittdatensätzen aus einer Vielzahl unterschiedlicher Quellen und mit sehr unterschiedlichen Strukturen und Qualitäten analysieren und clustern kann. Je nach Zweck der Subtypisierung müssen diese Modelle die zeitliche Dynamik der klinischen Symptome, der Biomarker und der Reaktion auf die Behandlung berücksichtigen. Wenn zuverlässige und genaue Vorhersagemodelle für einzelne Patienten Realität sind, werden Vorhersagen auf Gruppenebene an Bedeutung verlieren.

Obwohl es Bestrebungen gibt, einen umfassenden Ansatz zu entwickeln, der die Heterogenität der Parkinson-Krankheit erfasst,7, 50 sind wir aufgrund der technischen Herausforderungen und des Mangels an ausreichend großen longitudinalen und multimodalen Datenbanken derzeit nicht in der Lage, die entsprechenden Algorithmen zu entwickeln.45 Im Bereich der Bewegungsstörungen gibt es jedoch bereits Beispiele für große kollaborative Konsortien, die das Feld der Parkinson-Subtypenforschung inspirieren können. NS-PARK hat sich zum Ziel gesetzt, klinische und biologische Daten von 30.000 Personen über ein französisches PD-Netzwerk von PD-Spezialzentren zu sammeln.51 Die internationale ENROLL-HD-Forschungsplattform für die Huntington-Krankheit beweist, dass qualitativ hochwertige Längsschnittdaten für eine neurodegenerative Störung in großem Umfang gesammelt werden können, da sie klinische und biologische Daten enthält, die seit etwa 12 Jahren mit einer aktuellen Stichprobe von mehr als 21.000 Teilnehmern gesammelt wurden.52 Kürzlich wurde eine prospektive Kohorte von Parkinson-Patienten ins Leben gerufen, „PPMI Online“ (NCT05065060), die bis zum Jahr 2041 500.000 Personen umfassen soll. Auch wenn diese Datenbank ausschließlich aus Selbstauskünften besteht, könnte sie sich als wertvoll für groß angelegte maschinelle Lernanalysen erweisen. Beispiele für große kollaborative Genetikprogramme mit multidimensionalen Datensätzen sind das Global Parkinson’s Genetic Program (GP2),37 die MJFF Global Genetic PD Cohort53 Konsortien oder die French Parkinson’s Disease Cohort PD,51 die sich für die Vorhersage der Prognose oder die Bestimmung der Eignung für genbasierte klinische Studien eignen. Ein weiteres Beispiel ist die Zusammenführung von Daten aus klinischen Studien unter der Leitung des Critical Path for Parkinson’s Consortiums.54 Pragmatische Studien wie PD-MED mit 500 Teilnehmern bieten die Möglichkeit zu bewerten, welche individuellen Merkmale das Ansprechen und die Nebenwirkungen verschiedener Behandlungen im wirklichen Leben vorhersagen.55

Je größer der Datensatz wird, desto weniger klinische Phänotypen und krankheitsbiologische Daten stehen zur Verfügung. Ein potenziell informativer Ansatz, der bestehende Datensätze nutzt, ist die Erforschung von Unterschieden zwischen klinisch definierten Parkinson-Subtypen bei krankheitsbiologischen Markern. Ein Beispiel dafür ist der Versuch, signifikante Unterschiede bei genetischen56 , proinflammatorischen57 und Alpha-Synuclein-Markern, die bei vier Morbus-Parkinson-Subtypen58 gefunden wurden, mit gestörten zellulären Phänotypen unter Verwendung von iPSc-Modellen abzugleichen. Wenn die klinisch definierten Morbus-Parkinson-Subtypen mit der zugrunde liegenden Biologie übereinstimmen, könnte dies eine effiziente klinische Anwendung einer gezielteren Therapie ermöglichen. Das ultimative Ziel ist jedoch die Anpassung der Therapie an die zugrunde liegende Biologie auf individueller Ebene. Aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit von Biomarkerdaten wurden kürzlich Vorschläge für ein Klassifizierungssystem für Morbus Parkinson veröffentlicht,2, 43 die den ersten Versuch darstellen, die Heterogenität von Morbus Parkinson anhand biologischer Marker zu beschreiben. Wenn wir die Heterogenität von Morbus Parkinson verstehen und die Ergebnisse oder das Ansprechen auf eine Behandlung auf individueller Ebene vorhersagen wollen, müssen die verschiedenen Dimensionen der Daten, die durch diese unabhängigen Bemühungen gut repräsentiert werden, in größeren Datensätzen kombiniert werden. Außerhalb des Bereichs der Bewegungsstörungen plant das von den National Institutes of Health (NIH) geförderte All of Us-Forschungsprogramm, eine Million Menschen in den USA aufzufordern, biologische Proben, Krankenakten und Daten aus der Überwachung der Umwelt, der Physiologie und des Lebensstils beizusteuern, um die Determinanten der Gesundheit zu ermitteln und eine Präzisionsmedizin zu ermöglichen.59 Ein solches Modell könnte bei Morbus Parkinson angesichts der Vielzahl genetischer und umweltbedingter Determinanten, die den Krankheitsverlauf bestimmen, notwendig sein.

Wir sind der Meinung, dass ein personalisierter/präzisionsmedizinischer Ansatz ideal ist, aber der Mangel an geeigneten Datensätzen ist derzeit ein Hindernis auf dem Weg dahin. Wir sehen die zielgerichtete Subtypisierung als pragmatischen und notwendigen Schritt, um unser Wissen zu erweitern und die Anwendung von Subtypisierungssystemen auf dem Weg zur personalisierten Medizin zu fördern, während die Datensätze erstellt werden, die genaue individuelle Vorhersagen liefern können. Indem sie die extreme Heterogenität der Parkinson-Krankheit auf eine überschaubare Anzahl von Gruppen reduziert, bietet sie eine einfache „Kurzschrift“ für den klinischen Einsatz oder klinische Studien.

Danksagung

Die Autoren bedanken sich bei der Internationalen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (MDS) für die Ermöglichung der Sitzungen der Task Force und insbesondere bei Sarah Smith und Annamarie Lofald von der MDS für die Unterstützung bei der Koordination und Kommunikation.

Finanzielle Offenlegung

Finanzielle Enthüllungen aller Autoren (für die letzten 12 Monate): Connie Marras: Erhielt Forschungszuschüsse von der Michael J. Fox Foundation, den Canadian Institutes of Health Research, der Parkinson’s Foundation (USA), den National Institutes of Health (USA) und der International Parkinson and Movement Disorders Society. Er ist Berater für Grey Matter Technologies und erhält als Mitglied des Lenkungsausschusses eine finanzielle Vergütung von der Michael J. Fox Foundation. Seyed-Mohammad Fereshtehnejad: Keine finanziellen Angaben. Daniela Berg: Sie war in Beratungs-/Beiratsgremien von Biogen, Lundbeck, UCB Pharma GmbH tätig und erhielt Honorare für Vorträge von Abbvie, Biogen, BIAL, Lundbeck, UCB Pharma GmbH, Zambon, Desitin, GE. Sie erhält Fördermittel von der Deutschen Parkinson Vereinigung, dem BMWi, dem BMBF, der Parkinson Fonds Deutschland gGmbH, der UCB Pharma GmbH, der Novartis Pharma GmbH, der Lundbeck. Stiftung Damp. Nicolaas I. Bohnen: Forschungsförderung durch das NIH, das Department of Veterans Affairs, die Michael J. Fox Foundation, Eisai und EIP Pharma. Er war Mitglied in einem Eisai-Beirat und erhielt Forschungsunterstützung in Form von Sachleistungen von Expansion Therapeutics und Innovative Health Solutions. Kathy Dujardin: Es liegen keine finanziellen Angaben vor. Roberto Erro: Honorare für Vorträge von Bial, der International Parkinson Disease and Movement Disorders Society und der American Academy of Neurology. Alberto J. Espay: Zuschüsse von den NIH und der Michael J. Fox Foundation; persönliche Vergütung als Berater/wissenschaftliches Beiratsmitglied für AbbVie, Neuroderm, Neurocrine, Amneal, Adamas, Acadia, Acorda, InTrance, Sunovion, Lundbeck und USWorldMeds; Lizenzgebühren für Veröffentlichungen von Lippincott Williams & Wilkins, Cambridge University Press und Springer; Honorare von USWorldMeds, Acadia und Sunovion. Glenda Halliday: Hatte Forschungsaufträge vom National Health and Medical Research Council of Australia (Investigator, Boosting Dementia Research, NIHR Collaboration, Program, Centre of Research Excellence, Dementia Research Team, Project, Research Fellowship) und von der Michael J. Fox Foundation. Jacobus. J. Van Hilten: Zuschüsse von der Alkemade-Keuls-Stiftung, dem Stichting Parkinson Fonds, der Niederländischen Organisation für Gesundheitsforschung und Entwicklung, der Niederländischen Organisation für Wissenschaftliche Forschung, der Hersenstichting, AbbVie, Hoffmann-La-Roche, Lundbeck und dem Centre of Human Drug Research, die nicht in den Rahmen der eingereichten Arbeit fallen. Michele T. Hu: Zuschüsse von Parkinson’s UK, CPT, Rosetrees Trust, Celgene, Oxford NIHR Biomedical Research Centre und MJFF. Beraterin in den Roche Prodromal Advisory, Evidera und Biogen Digital Advisor Boards. Beomseok Jeon: Er erhält Unterstützung für klinische Studien von Peptron und AbbVie Korea. Christine Klein: Medizinische Beraterin von Centogene für Gentests bei Bewegungsstörungen mit Ausnahme der Parkinson-Krankheit, hat Honorare für den wissenschaftlichen Beirat der Else Kroener Fresenius Stiftung. Sie erhält Forschungsgelder von der Hermann und Lilly Schilling Stiftung, der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem BMBF, der Europäischen Gemeinschaft und von der Universität Lübeck. Sie erhält Tantiemen von der Oxford University Press. Albert F.G. Leentjens: Tantiemen von Springer Media und de Tijdstroom publishers. Forschungsgelder von der Michael J. Fox Foundation. Angestellt am Maastricht University Medical Centre. Er erhält r. Brit Mollenhauer: Honorare für Beratung von Roche, Biogen, UCB und Sun Pharma Advanced research Company. Brit Mollenhauer: Mitglied des Executive Steering Committee der Parkinson Progression Marker Initiative und PI der Systemic Synuclein Sampling Study der The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research und erhielt Forschungsmittel von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), der EU (Horizon2020), dem Parkinson Fonds Deutschland, der Deutschen Parkinson Vereinigung und der The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research. Ronald B. Postuma: Zuschüsse und persönliche Honorare von Fonds de la Recherche du Québec-Santé, dem Canadian Institute of Health Research, Parkinson Canada, der W. Garfield Weston Foundation, der Michael J. Fox Foundation (Grant ID: 15989), der Webster Foundation sowie persönliche Honorare von Takeda, Roche/Prothena, Biogen, Theranexus, Paladin und Curasen außerhalb der eingereichten Arbeit. Mayela Rodríguez-Violante: Honorare von UCB, Ever Neuropharma, Allergan und Vanquish. Ich habe ein unbeschränktes Bildungsstipendium von Medtronic erhalten. Tanya Simuni: Beraterin für Acadia, AbbVie, Accorda, Adamas, Allergan, Amneal, Aptinyx, Denali, General Electric (GE), Kyowa, Neuroderm, Neurocrine, Sanofi, Sinopia, Sunovion, Roche, Takeda, Voyager, US World Meds, Parkinson’s Foundation und The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research; Referentenhonorare von Acadia und Adamas; Dr. Simuni ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Neuroderm und Sanofi. Dr. Simuni hat Forschungsgelder von NINDS, Parkinson’s Foundation, MJFF, Biogen, Roche, Neuroderm, Sanofi, Sun Pharma, AbbVie, IMPAX und Prevail erhalten. Daniel Weintraub: Zuschüsse oder Forschungsunterstützung von der Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research, der Alzheimer’s Therapeutic Research Initiative (ATRI), der Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS), der International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) und dem National Institute on Aging (NIA); Honorare für Beratung von Acadia, Aptinyx, Biogen, CHDI Foundation, Clintrex LLC, Eisai, Enterin, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Ferring, Janssen, Otsuka, Promentis, Sage, Signant Health, Sunovion und Takeda; und Lizenzzahlungen von der University of Pennsylvania für QUIP und QUIP-RS. Michael Lawton: Gehaltszuschuss von Parkinson’s UK. Tiago A. Mestre: Referentenhonorar von AbbVie und der International Parkinson and Movement Disorder Society; Beratertätigkeit von CHDI Foundation/Management, Sunovion, Valeo Pharma, Rocher; Beirat von AbbVie; Biogen, Sunovion, Medtronic und Forschungsförderung von EU Joint Programme-Neurodegenerative Disease Research, uOBMRI, Roche, Ontario Research Fund, CIHR, MJFF, Parkinson Canada, PDF/PSG, LesLois Foundation, PSI Foundation, Parkinson Research Consortium.

Rollen der Autoren

(1) Forschungsprojekt: A. Konzeption, B. Organisation, C. Durchführung; (2) Statistische Analyse: A. Entwurf, B. Durchführung, C. Überprüfung und Kritik; (3) Manuskript: A. Verfassen des ersten Entwurfs, B. Überprüfung und Kritik.

C.M.: 1A, 1B, 1C, 2A, 2C, 3A, 3B

S.-M.F.: 1A, 1B, 1C, 2A, 3B

D.B.: 1A, 1C, 2C, 3B

N.I.B.: 1A, 1C, 2C, 3B

K.D.: 1A, 1C, 2C, 3B

R.E.: 1A, 1C, 2C, 3B

A.J.E.: 1A, 1C, 2C, 3B

G.H.: 1A, 2B

J.J.V.H.: 1A, 1C, 2C, 3B

M.T.H.: 1A, 1C, 2C, 3B

B.J.: 1A, 1C, 2C, 3B

C.K.: 1A, 1C, 2C, 3B

A.F.G.L.: 1A, 1C, 2C, 3B

B.M.: 1A, 1C, 2C, 3B

R.B.P.: 1A, 1C, 2C, 3B

M.R.-V.: 1A, 1C, 2C, 3B

T.S.: 1A, 1C, 2C, 3B

D.W.: 1A, 1C, 2C, 3B

M.L.: 1A, 1B, 1C, 2A, 2B, 3B

T.A.M.: 1A, 1B, 1C, 2A, 2C, 3A, 3B

Offene Forschung

Referenzen

Quelle: https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mds.29708