Region des Alpha-Synuclein-Proteins mit Schlüsselfunktion

News   Mar 10, 2020 | Original story from the University of Leeds

The powerful 950 MHz nuclear magnetic resonance machine that allowed researchers to make their discovery. Credit: University of Leeds

Zum ersten Mal wurde eine Hauptkontrollregion eines mit der Parkinson-Krankheit verbundenen Proteins identifiziert. Die Entdeckung von Wissenschaftlern des Astbury-Zentrums für strukturelle Molekularbiologie der Universität Leeds stellt ein neues Ziel für die Entwicklung von Therapien dar, die versuchen, die Krankheit zu verlangsamen oder sogar zu verhindern.

Die Studie konzentrierte sich auf ein Protein namens Alpha-Synuclein, das mit dem Ausbruch und dem Fortschreiten der Parkinson-Krankheit in Verbindung steht. Alpha-Synuclein wird in gesunden Zellen des Nervensystems gefunden, aber Probleme entstehen, wenn es zu Plaques, die als Amyloid bekannt sind und die normale Funktion stören können, verklumpt oder sich zu Aggregaten zusammenlagert. Eine kurze Region des Alpha-Synuclein-Proteins, bekannt als NAC, wird als Schlüssel für die Parkinson-Krankheit angenommen, da sie besonders anfällig für Amyloid-Aggregation ist.

In dieser Studie fanden die Forscher Dr. Ciaran Doherty und die Doktorandin Sabine Ulamec vom Astbury Centre in Leeds heraus, dass zwei Regionen außerhalb der NAC eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der Amyloidbildung von Alpha-Synuclein spielen. Die Entfernung dieser Regionen schaltete die Aggregation in einer Laborumgebung aus, obwohl die NAC-Region noch immer vorhanden war.

Um die Bedeutung dieser „Master-Controller“-Regionen bei der Proteinaggregation in lebenden Zellen zu untersuchen, schloss sich das Team mit Dr. Patricija van Oosten Hawle und ihren Studenten, ebenfalls Mitglieder des Astbury Centre in Leeds, zusammen.

Sie fügten Alpha-Synuclein und eine Variante des Proteins, dem die Master-Controller-Regionen fehlen, in die Muskelzellen von Fadenwürmern ein und überwachten die Aggregation der Proteine und ihre Auswirkungen auf die Beweglichkeit der Würmer – ein häufig verwendeter Modellorganismus in der Erforschung von neurodegenerativen Erkrankungen.

Als die Kontrollregionen in den Würmern gelöscht wurden, bildete das Alpha-Synuclein keine Aggregate mehr, und die Würmer waren auch im Alter gesünder und mobiler als Würmer, die das normale Alpha-Synuclein-Protein exprimieren.

Ihre Ergebnisse wurden in Nature Structural and Molecular Biology veröffentlicht.

Bei dem Versuch, Krankheiten wie Parkinson zu bekämpfen, besteht das erste Problem darin, die Schlüsselbereiche zu identifizieren, auf die man mit kleinmolekularen oder proteinbasierten Medikamenten abzielt, da diese Proteine keine feste Struktur haben, was die traditionellen Methoden des strukturbasierten Medikamentendesigns ausschließt.

Professor Sheena Radford, FMedSci FRS, Direktorin des Astbury-Zentrums für strukturelle Molekularbiologie an der Universität Leeds

Unsere Entdeckung von Master-Controller-Regionen könnte uns neue Möglichkeiten eröffnen, um zu verstehen, wie eine Mutation der krankheitsverursachenden Proteinsequenz uns helfen könnte, die Achillesferse für diese Proteine zu finden, auf die wir uns für künftige therapeutische Interventionen konzentrieren können.

Die Forschung wurde vom Forschungsrat für Biotechnologie und Biowissenschaften, vom Europäischen Forschungsrat, vom Wellcome Trust und von den NC3Rs finanziert.  

Funktion vs. Fehlfunktion

Während Alpha-Synuklein mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wird, wird angenommen, dass es auch an der Signalübertragung über Nerven im Gehirn beteiligt ist. Dabei werden Neurotransmitter freigesetzt, die entstehen, wenn kleine Trägerstrukturen, Vesikel genannt, die lebenswichtige Signalmoleküle enthalten, mit Zellmembranen verschmelzen und ihre Ladung freisetzen. Dies ist wichtig für die Signalübertragung im Nervensystem.

Um zu untersuchen, ob die in alpha-Synuclein identifizierten Master-Controller-Regionen auch für dessen Funktion wichtig sind, untersuchten die Forscher, ob das modifizierte Protein noch Vesikel miteinander verschmelzen kann.

Sie fanden heraus, dass das Entfernen der Master-Controller-Region zwar die Aggregation, aber auch die Vesikelfusion verhinderte. Dies deutet auf ein Tauziehen zwischen der Funktion und der Schädigung – der Aggregation – der Master-Controller-Region hin.

Eine Feinabstimmung dieses Gleichgewichts könnte die therapeutische Möglichkeit bieten, die Aggregation zu reduzieren und gleichzeitig die Funktion aufrechtzuerhalten, und es ist die Notwendigkeit, diese beiden gegensätzlichen Rollen der Master-Controller-Region neu auszubalancieren, die die nächste Herausforderung sein wird.

Wir hoffen, dass die künftige Forschung auf diesen Master-Controller abzielen könnte, um die Entwicklung einer Therapie zu ermöglichen, die die Konformation oder Klebrigkeit des Alpha-Synuklein im Gehirn mit nur minimalen Änderungen seiner Funktion verändern könnte.

Wir hoffen, dass eine solche Strategie Menschen mit frühen Anzeichen von Parkinson helfen könnte, indem sie die Bildung von Amyloid-Plaques im Gehirn reduziert und das Fortschreiten der Krankheit verzögert.

Dr. David Brockwell, Co-Forscher der Studie

Das Leben im molekularen Detail verstehen

Um zu untersuchen, wie sich die Master-Controller-Region auf die Aggregation auswirkt, verwendete das Forscherteam eine leistungsstarke Technologie namens Kernmagnetresonanz-Spektroskopie (NMR).

Nach einer Investition von mehr als 5 Millionen Pfund im Jahr 2016 konnte das Astbury-Zentrum für strukturelle Molekularbiologie der Universität Astbury ein leistungsstarkes 950-MHz-NMR-Instrument erwerben und installieren, eines der leistungsstärksten des Landes. Dieses NMR-Gerät ermöglicht es den Forschern, unser Wissen darüber zu erweitern, wie Veränderungen in der Proteinstruktur Krankheiten wie Parkinson auslösen können.

Mit unseren hochmodernen NMR-Geräten konnten wir die Interaktionen zwischen der Master-Controller-Region und dem Rest des Proteins abbilden. Dies hat bei einem Protein, von dem man gemeinhin annimmt, dass es keine feste Struktur hat, eine überraschende Komplexität offenbart.

Mit Hilfe der NMR ist es uns gelungen, ein detailliertes Bild dieser Master-Controller-Region zu erstellen, die ihre Wirkung über die NAC ausübt, indem sie Schlüsselinteraktionen bildet, die die Aggregation antreiben.

Die zukünftige Forschung kann auch untersuchen, ob andere Proteine, die an verschiedenen Krankheiten beteiligt sind, ebenfalls Master-Controller-Regionen der Aggregation haben, was neue Wege für die therapeutische Entwicklung bei verschiedenen neurodegenerativen Krankheiten eröffnen könnte, die die Aggregation von gestörten Proteinen wie Alpha-Synuclein beinhalten.

Sabine Ulamec, Doktorandin

Referenz: Doherty, C. P. A., Ulamec, S. M., Maya-Martinez, R., Good, S. C., Makepeace, J., Khan, G. N., van Oosten-Hawle, P., Radford, S. E., & Brockwell, D. J. (2020). Ein kurzes Motiv in der N-terminalen Region von α-synuclein ist sowohl für die Aggregation als auch für die Funktion entscheidend. Natur Struktur- & Molekularbiologie, 27(3), 249-259. https://doi.org/10.1038/s41594-020-0384-x

Quelle: https://www.technologynetworks.com/tn/news/protein-region-is-central-to-parkinsons-pathology-331870

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Siehe auch: https://www.drugtargetreview.com/news/57005/master-controller-regions-could-be-targeted-for-novel-parkinsons-therapies/

Region des Alpha-Synuclein-Proteins mit Schlüsselfunktion
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