Neurodegenerative Erkrankungen als Stoffwechselstörungen auf molekularer, zellulärer und Systemebene

Auszüge aus einer aktuellen Studie aus Indien

Neurodegenerative Erkrankungen, darunter Alzheimer, Parkinson, Huntington und amyotrophe Lateralsklerose, sind eine prominente Klasse neurologischer Erkrankungen, für die es derzeit keine Heilung gibt. Sie sind durch einen unaufhaltsamen Verlust eines bestimmten Neuronentyps gekennzeichnet. Die selektive Vulnerabilität spezifischer neuronaler Cluster (typischerweise ein subkortikaler Cluster) im Frühstadium, gefolgt von der Ausbreitung der Krankheit in höhere kortikale Bereiche, ist ein typisches Muster des Krankheitsverlaufs.

Neurodegenerative Erkrankungen haben eine Reihe von molekularen und zellulären Pathologien gemeinsam, darunter Proteinaggregation, mitochondriale Dysfunktion, Glutamattoxizität, Kalziumbelastung, proteolytischer Stress, oxidativer Stress, Neuroinflammation und Alterung, die zum neuronalen Tod beitragen.

Die Bemühungen zur Behandlung dieser Krankheiten werden oft dadurch eingeschränkt, dass sie dazu neigen, eine der oben genannten pathologischen Veränderungen anzusprechen und andere zu ignorieren. Die mangelnde Klarheit über eine mögliche Grundursache, die allen oben genannten Pathologien zugrunde liegt, stellt eine erhebliche Herausforderung dar.

Auf der Suche nach einer integrativen Theorie für die neurodegenerative Pathologie stellen wir die Hypothese auf, dass Stoffwechseldefizite in bestimmten anfälligen neuronalen Clustern der gemeinsame rote Faden sind, der viele Dimensionen der Krankheit verbindet. Die vorliegende Übersichtsarbeit zielt darauf ab, einen Überblick über eine solche integrative Theorie zu geben.

Wir präsentieren eine neue Perspektive neurodegenerativer Erkrankungen als Stoffwechselstörungen auf molekularer, zellulärer und Systemebene. Dies hilft, einen gemeinsamen zugrunde liegenden Mechanismus der vielen Facetten der Krankheit zu verstehen und kann zu vielversprechenderen krankheitsmodifizierenden therapeutischen Interventionen führen.

Hier diskutieren wir kurz die selektive metabolische Vulnerabilität spezifischer neuronaler Cluster und auch die Beteiligung von Glia- und vaskulären Funktionsstörungen. Jedes Versagen bei der Befriedigung des metabolischen Bedarfs durch die Neuronen löst eine Kette von Ereignissen aus, die verschiedene Manifestationen der neurodegenerativen Pathologie auslösen.

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Parkinson

(Auszug aus der Veröffentlichung)

Ein Überschuss an Glutamat schädigt SNc-Neuronen durch Aktivierung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren (Kure et al., 1991; Tan et al., 2002; Mattson und Magnus, 2006). Während der Schrittmacheraktivität der SNc-Neuronen wird die Magnesiumblockade der NMDA-Rezeptoren unwirksam; in der Folge führt eine leichte Erhöhung der Glutamatstimulation zu einem Kalziumsturm in diesen Neuronen (Deister et al., 2009; Zweifel et al., 2009). Dieser direkte Mechanismus der Toxizität ist bei akuten neurologischen Erkrankungen wie ischämisch-hypoxischen Schädigungen des Gehirns möglich (Rothman und Olney, 1986), nicht aber bei sich langsam entwickelnden chronischen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit (Blandini, 2001). Unter Energiedefizit-Bedingungen sind jedoch selbst physiologische Glutamatspiegel infolge einer erhöhten intrazellulären Kalziumkonzentration toxisch. Dies führt zu oxidativem Stress durch einen Mechanismus, der als „indirekte Exzitotoxizität oder schwache Exzitotoxizität“ bekannt ist (Novelli et al., 1988; Albin und Greenamyre, 1992; Blandini, 2001). Es wurde berichtet, dass die glutamaterge Erregung von SNc-Neuronen durch Neuronen des subthalamischen Nukleus (STN) (Smith and Grace, 1992; Smith et al., 1996) unter den Bedingungen eines bioenergetischen Mangels zu einer Verschlimmerung von Degenerationsprozessen führen kann (Rodriguez et al., 1998; Connolly et al., 2014; Muddapu et al., 2019; Abbildung 2). Der exzitotoxische Verlust von SNc-Neuronen könnte auf eine durch Energiemangel ausgelöste Desinhibition von STN (niedrige DA) zurückzuführen sein (Muddapu et al., 2019). Neben der Regulation durch Plasmamembran-Kalzium-Pumpen, ER und Mitochondrien wird intrazelluläres Kalzium auch durch CBPs (Calbindin und Calmodulin) reguliert, die in vielen Hirnregionen weit verbreitet sind (Liu und Graybiel, 1992). Das Vorhandensein von Calbindin in DA-Neuronen des Mittelhirns deutet darauf hin, dass es ein Marker zur Unterscheidung von DA-Neuronen mit einer höheren Anfälligkeit für Neurodegeneration bei Morbus Parkinson ist (Brichta und Greengard, 2014). Die Genexpression von Calbindin war in VTA-Neuronen höher im Vergleich zu SNc-Neuronen bei Ratten (Liang et al., 1996; Chung et al., 2005; Greene et al., 2005; Björklund und Dunnett, 2007) und Menschen (Mendez et al., 2005). Daher können niedrigere Calbindinspiegel (German et al., 1992; Liang et al., 1996), eine heterogene Expression von NMDA-Rezeptoren und eine Übererregung durch STN zu einer geringeren intrinsischen Kalzium-Pufferkapazität (Foehring et al., 2009) der SNc-Neuronen führen. Somit kann eine unzureichende Kalzium-Pufferkapazität zu ihrer selektiven Vulnerabilität beitragen (Haddad und Nakamura, 2015).

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Zusammenfassung des Studienergebnisses

Neuronen, die selektiv anfällig für Stoffwechseldefizite sind, besitzen komplexe arboreale Strukturen und funktionelle Verantwortlichkeiten und benötigen daher eine enorme Menge an Energie für ihr Überleben. Die gesteigerte Produktion von ATP führt zu einer vermehrten ROS-Bildung in den Mitochondrien, was indirekt die mitochondriale Qualitätskontrolle und die Atmungskettenenzyme (energiemetabolisierende Enzyme) beeinflusst, was wiederum zu metabolischem Stress führt.

Darüber hinaus kann eine Funktionsstörung der Glutamatrezeptoren und -transporter die postsynaptischen Neuronen übererregen, was wiederum eine Kalziumanreicherung innerhalb der Mitochondrien und des ER verursacht, die die neuronalen Zellen zu metabolischem Stress treibt.

Darüber hinaus senden geschädigte/verletzte Neuronen Entzündungssignale aus, die zur Aktivierung von Mikroglia und reaktiven Astrozyten führen. Die gesteigerte Immunantwort kann Endothelzellen in der BHS beeinflussen, was sich auf die vaskuläre Integrität und den zerebralen Blutdruck auswirkt, was wiederum zu einer verringerten CBF und einer erhöhten Insulinresistenz führt. Dies kann zum Glukosehypometabolismus beitragen, was zu einer geringeren Laktataufnahme führt und die oxidative Phosphorylierung in der anfälligen Nervenzelle beeinträchtigt.

Neben diesem enormen Stoffwechselstress können eine zusätzliche toxische Substanz, die Proteinaggregation und die Glutamat-Exzitotoxizität diese energieaufnehmenden Neuronen im Vergleich zu anderen Neuronen mit einer höheren Rate beeinflussen. Auf der Grundlage der obigen Beobachtungen schlagen wir eine integrative Theorie der Neurodegeneration vor, die darauf hindeutet, dass diese neuronalen Populationen nach Energie hungern und dass jede Verschlechterung der Energieversorgung diese Neuronen immens stören könnte. Die Wiederherstellung der Stoffwechselfunktion könnte diese anfälligen Neuronen davor bewahren, den Weg der Neurodegeneration einzuschlagen.

Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator

Vignayanandam Ravindernath Muddapu(1), S. Akila Parvathy Dharshini(2),
V. Srinivasa Chakravarthy(1)* und M. Michael Gromiha(2)

(1) Labor für Computational Neuroscience, Abteilung Biotechnologie, Bhupat and Jyoti Mehta School of Biosciences, Indian Institute of Technology Madras, Chennai, Indien,

(2) Labor für Protein-Bioinformatik, Abteilung Biotechnologie, Bhupat and Jyoti Mehta School of Biosciences, Indian Institute of Technology Madras, Chennai, Indien

Quelle: https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2020.00213/full

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