Zusammenfassung: Die Hemmung des NHE6-Gens verhinderte die Bildung von Amyloid-beta-Plaques in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit.
Quelle: UT Southwestern
Eine Studie von UT Southwestern-Forschern zeigt, dass die Veränderung der Biochemie von Teilen der Gehirnzellen die Bildung von Amyloid-Beta-Plaques in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit verhindert hat.
Diese in der Zeitschrift eLife veröffentlichte Erkenntnis könnte schließlich zu Behandlungen führen, die die gedächtnisraubende Krankheit beim Menschen verhindern.
„Wir stellen uns vor, dass Medikamente, die auf dasselbe Protein einwirken, das wir in diesen Mäusen gehemmt haben, eines Tages eine ähnliche Rolle bei der Alzheimer-Krankheit spielen könnten wie Statine bei Herzkrankheiten, um zu verhindern, dass die Krankheit überhaupt entsteht“, sagte Dr. Joachim Herz, Professor für Molekulargenetik, Neurologie und Neurowissenschaften an der UTSW. Dr. Herz leitete die Studie, und die Doktorandin Connie Wong war Mitautorin.
Fast 6 Millionen Amerikaner leiden an der Alzheimer-Krankheit, wobei die überwiegende Mehrheit eine Spätform entwickelt, die nach dem 65. Die Alzheimer-Krankheit ist dadurch gekennzeichnet, dass die Gehirnzellen von extrazellulären Plaques, die aus einem Protein namens Amyloid-Beta bestehen, und intrazellulären Knäueln, die aus einer abnormen Form eines Proteins namens Tau bestehen, geplagt werden.
Obwohl die Ursachen der Krankheit nicht eindeutig geklärt sind, wissen die Wissenschaftler seit langem, dass der wichtigste genetische Risikofaktor für Alzheimer im Spätstadium das Apolipoprotein E4 (ApoE4) ist, eine von drei Varianten eines Proteins, das beim Fettstoffwechsel von Säugetieren eine Rolle spielt.
Beim Menschen verringert die ApoE4-Variante das Durchschnittsalter für den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit um mehrere Jahre im Vergleich zur häufigsten Variante, ApoE3, während die seltenere ApoE2-Variante offenbar eine schützende Wirkung gegen diese Krankheit hat.
Die drei ApoE-Versionen sind strukturell sehr ähnlich, erklärte Frau Wong: Im Vergleich zu ApoE2 enthält ApoE3 eine Aminosäuresubstitution, was dazu führt, dass dieses Protein eine positivere Ladung aufweist. Die ApoE4-Variante enthält zwei Aminosäuresubstitutionen, was zu der höchsten positiven Ladung der drei ApoE-Proteinformen führt. Der Mechanismus, durch den sich diese Unterschiede auf das Risiko einer späten Alzheimer-Erkrankung auswirken, war bisher unbekannt.
In ihrer neuen Studie konzentrierten sich Dr. Herz, Frau Wong und ihre Kollegen auf frühe Endosomen, Organellen, die für die Sortierung von Proteinen, ihre Wiederverwendung oder ihren Transport durch das Zellinnere zu zellulären Mülldeponien, den Lysosomen, verantwortlich sind. Frühere Forschungsarbeiten hatten gezeigt, dass frühe Endosomen bei Menschen und Tieren mit ApoE4 vergrößert sind, verglichen mit den Trägern der beiden anderen ApoE-Varianten.
Anhand von genetisch veränderten Mäusen, die als Modell für die Alzheimer-Krankheit dienen und die menschlichen Formen von ApoE4 und Amyloid beta produzieren, konnten die Forscher zeigen, dass die positiven Ladungen von ApoE4 dazu führen, dass dieses Protein in den frühen Endosomen verklumpt, da die Ladung von ApoE4 derjenigen der Umgebung in den Endosomen entspricht. Diese Verklumpung hindert diese Organellen daran, ihre Reise durch die Zelle fortzusetzen, um andere Proteine, einschließlich Amyloid beta, zu transportieren, zu recyceln oder zu entsorgen.
Als die Forscher jedoch mit Hilfe einer genetischen Technik ein Gen namens NHE6 in Gehirnzellen ausschalteten, stellten sie fest, dass die negativen Auswirkungen von ApoE4 beseitigt wurden und das Protein ungehindert durch die Zelle transportiert wurde. NHE6 produziert ein Protein, das als pH-Regulator für Endosomen fungiert und saure Protonen gegen Natriumionen austauscht. Als die Forscher das NHE6-Gen ausschalteten und damit das Protein aus der Zelle entfernten, wurden die frühen Endosomen schnell saurer, und diese biochemische Veränderung schien die Amyloid-Beta-Aggregation zu verhindern.
„Die Hemmung von NHE6 hatte den gleichen schützenden Effekt wie ApoE2, und wir hoffen, dass sich dieser Effekt mit Hilfe von Arzneimitteln reproduzieren lässt“, so Wong.
Das Team plant, diesen Mechanismus und die Möglichkeiten der Hemmung von NHE6 in zukünftigen Studien weiter zu untersuchen.
Zu den aktuellen und ehemaligen UTSW-Forschern, die zu dieser Studie beigetragen haben, gehören die Co-Autoren Theresa Pohlkamp, jetzt bei Regeneron Pharmaceuticals, und Xunde Xian, jetzt an der Universität Peking, sowie Murat S. Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Bret M. Evers, Charles L. White III, Jade Connor und Robert E. Hammer. Takaomi C. Saido vom Riken Center for Brain Science leistete ebenfalls einen Beitrag.
Finanzierung: Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health (Zuschüsse R37 HL063762, R01 NS093382, R01 NS108115 und RF1 AG053391 sowie 1F31 AG067708-01 vom National Institute on Aging), dem Darrell K Royal Research Fund, der BrightFocus Foundation (A20135245, A2016396S), dem Harrington Discovery Institute, einem Circle of Friends Pilot Synergy Grant und dem Bluefield Project to Cure FTD unterstützt.
Dr. Herz ist Inhaber des Presbyterian Village North Foundation Distinguished Chair in Alzheimer’s Disease Therapeutic Research und des Thomas O. and Cinda Hicks Family Distinguished Chair in Alzheimer’s Disease Research.
Über diese Forschungsnachricht zur Alzheimer-Krankheit
Autor: Pressestelle
Quelle: UT Southwestern
Kontakt: Pressestelle – UT Southwestern
Bild: Das Bild wurde den NIH zur Verfügung gestellt.
Ursprüngliche Forschung: Offener Zugang.
„NHE6 Depletion korrigiert ApoE4-vermittelte synaptische Beeinträchtigungen und reduziert die Amyloid-Plaque-Last“ von Theresa Pohlkamp, Xunde Xian, Connie H Wong, Murat S Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Takaomi C Saido, Bret M Evers, Charles L White III, Jade Connor, Robert E Hammer, Joachim Herz. eLife
Zusammenfassung
NHE6-Verarmung korrigiert ApoE4-vermittelte synaptische Beeinträchtigungen und reduziert die Amyloid-Plaque-Last
Apolipoprotein E4 (ApoE4) ist der wichtigste und am weitesten verbreitete Risikofaktor für die spät auftretende Alzheimer-Krankheit (AD). Der isoelektrische Punkt von ApoE4 stimmt mit dem pH-Wert des frühen Endosoms (EE) überein, was zu seiner verzögerten Dissoziation von den ApoE-Rezeptoren und damit zu einer Beeinträchtigung des endolysosomalen Traffics, einer Störung der synaptischen Homöostase und einer verringerten Amyloid-Clearance führt.
Wir haben gezeigt, dass die Verbesserung der endosomalen Ansäuerung durch Hemmung des EE-spezifischen Natrium-Wasserstoff-Austauschers 6 (NHE6) den vesikulären Transport wiederherstellt und die synaptische Homöostase normalisiert.
Bemerkenswerterweise und unerwartet unterdrückte der Verlust von NHE6 (kodiert durch das Gen Slc9a6) bei Mäusen die Amyloidablagerung sogar in Abwesenheit von ApoE4, was darauf hindeutet, dass die beschleunigte Ansäuerung der EEs, die durch das Fehlen von NHE6 verursacht wird, die Wirkung von ApoE auf die Bildung von Amyloidplaques aufhebt. Die Unterdrückung oder Hemmung von NHE6 könnte somit ein universeller, ApoE-unabhängiger Ansatz zur Verhinderung der Amyloidbildung im Gehirn sein.
Diese Ergebnisse deuten auf einen neuartigen therapeutischen Ansatz zur Vorbeugung von Alzheimer hin, bei dem eine partielle NHE6-Hemmung den ApoE4-induzierten endolysosomalen Trafficking-Defekt umkehrt und die Plaque-Belastung reduziert.