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FeaturedNeurologyNeuroscience-December 8, 2021
Zusammenfassung: Fettsäureketten im Lysosom, die einen halben Nanometer länger sind als normal lange Ketten, wurden mit einer degenerativen Form der Gaucher-Krankheit in Verbindung gebracht, einer genetischen Erkrankung, die mit der Parkinson-Krankheit verwandt ist.
Quelle: Northwestern University
Ob jemand die Parkinson-Krankheit entwickelt oder nicht, könnte ein Spiel mit Nanometern sein.
Eine neue Studie hat gezeigt, dass Fettsäureketten im Lysosom, die nur einen halben Nanometer länger sind als normal lange Ketten – weniger als die Hälfte des Durchmessers eines DNA-Moleküls – mit einer degenerativen Form der Gaucher-Krankheit in Verbindung gebracht werden, einer Erbkrankheit, die mit der Parkinson-Krankheit verwandt ist.
Laut der in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of the Sciences (PNAS) veröffentlichten Studie könnte die Länge dieser Fettsäure- oder Lipidketten erklären, warum einige Patienten mit schädlichen Mutationen im Gen GBA1 nie die Parkinson-Krankheit entwickeln.
„Die Menschen, die die Parkinson-Krankheit entwickeln, akkumulieren wahrscheinlich diese langen Ketten, die besonders klebrig sind und mit Alpha-Synuclein interagieren“, sagte Joseph Mazzulli, Ph.D., außerordentlicher Professor in der Ken and Ruth Davee Abteilung für Neurologie in der Abteilung für Bewegungsstörungen und Hauptautor der Studie. „Wir vermuten, dass diejenigen, die keine Parkinson-Krankheit entwickeln, diese langen Ketten nicht ansammeln und somit geschützt sind.
Mutationen in GBA1 sind der häufigste bekannte genetische Risikofaktor für die Parkinson-Krankheit. Eine einzelne Mutation in dem Gen führt zu einer etwa 10-prozentigen Chance, an Parkinson zu erkranken, aber zwei Mutationen – eine von jedem Elternteil vererbt – führen zu der lysosomalen Speicherkrankheit Morbus Gaucher, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Lysosom glykosylierte Fettsäuren nicht entsorgen kann und sich diese Fettsäureketten anschließend anhäufen.
Einige, aber nicht alle Patienten mit Morbus Gaucher entwickeln eine Form der Erkrankung, die der Parkinson-Krankheit ähnelt. Dies spiegelt die Ungewissheit wider, mit der GBA1-Mutationen die Parkinson-Krankheit verursachen, weshalb Mazzulli und seine Mitarbeiter zelluläre Modelle der Gaucher-Krankheit untersuchten, um die Ursache dieses ungeklärten Risikos zu klären.
Bei der Untersuchung der Lysosomen dieser Zellen entdeckten die Wissenschaftler eine bestimmte Familie von Lipiden, die ungewöhnlich lang sind – ein Unterschied von einem Zehntel bis einem halben Nanometer – und die besonders neurotoxisch sind. Diese Lipide stimulieren die Bildung von Alpha-Synuclein-Aggregaten, Klumpen von fehlgefalteten Proteinen, die mit den Symptomen der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht werden, so Mazzulli.
Dies zeigt langkettige Lipide
Langkettige Lipide (grün) reichern sich in den Lysosomen (rot) von Krankheitskulturen (rechts) an, nicht aber in gesunden Zellen (links). Kredit: Northwestern University
Die Behandlung der Zellen mit einem Medikament, das den Gehalt an langkettigen Lipiden senkt, reduzierte die Alpha-Synuclein-Aggregate und kehrte den neurotoxischen Phänotyp um.
Außerdem entdeckten die Wissenschaftler, dass Cathepsin-B, ein Protein, das Synuclein im Lysosom zerschneidet, zusätzlich zum Vorhandensein langer Fettsäureketten inaktiv sein muss, um den neurotoxischen Phänotyp zu erzeugen. Die Hemmung von Cathepsin-B in Nervenzellkulturen von Patienten blockierte die schützende Wirkung des lipidsenkenden Medikaments. Diese neue Entdeckung könnte das Scheitern einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie mit lipidreduzierenden Medikamenten bei Patienten mit Parkinson-Krankheit erklären, so Mazzulli.
„Wir glauben, dass die Patienten ein aktives Cathepsin-B haben müssen, damit diese Medikamente wirken“, so Mazzulli. „Diese Entdeckung kann dazu beitragen, künftige klinische Studien zu steuern, indem Patienten mit funktionellem Cathepsin-B untersucht werden. Alternativ könnten Kombinationstherapien, die Cathepsin-B aktivieren und gleichzeitig die Lipide reduzieren, einen therapeutischen Nutzen bringen“.
Als nächstes plant Mazzulli, diese Lipidkettenlängen in Modellen der Parkinson-Krankheit zu untersuchen, und glaubt, dass die Kombination aus langen Kettenlängen und inaktivem Cathepsin-B die Vorhersage des Parkinson-Risikos bei Patienten mit GBA1-Mutationen verbessern könnte.
„Wenn wir nach der Länge der Lipidketten und Cathepsin-B suchen, sind dies zwei Faktoren, die erklären können, warum manche Patienten an Parkinson erkranken und andere nicht“, so Mazzulli.
Über diese Forschungsnachricht zur Parkinson-Krankheit
Autor: Will Doss
Quelle: Northwestern Universität
Kontakt: Will Doss – Nordwestliche Universität
Bild: Das Bild stammt von der Northwestern University
Ursprüngliche Forschung: Geschlossener Zugang.
„Zellmodelle der lipidreichen α-Synuclein-Aggregation validieren bekannte Modifikatoren der α-Synuclein-Biologie und identifizieren Stearoyl-CoA-Desaturase“ von Thibaut Imberdis et al. PNAS
Zusammenfassung
Siehe auch
Dies zeigt den Umriss eines mit hellen Kugeln gefüllten Kopfes
Zellmodelle der lipidreichen α-Synuclein-Aggregation validieren bekannte Modifikatoren der α-Synuclein-Biologie und identifizieren die Stearoyl-CoA-Desaturase
Die Mikroskopie von Lewy-Körpern bei der Parkinson-Krankheit (PD) deutet darauf hin, dass es sich nicht nur um fadenförmige Ablagerungen von α-Synuclein (αS) handelt, sondern dass sie auch Vesikel und anderes membranartiges Material enthalten. Wir berichteten bereits über die Existenz von nativen αS-Tetrameren/Multimeren und beschrieben konstruierte Mutationen der αS-KTKEGV-Wiederholungsmotive, die die Multimere aufheben.
Die daraus resultierenden überschüssigen Monomere akkumulieren in Lipidmembran-reichen Einschlüssen, die mit einer Neurotoxizität verbunden sind, die die natürlicher familiärer PD-Mutanten wie E46K übersteigt. Hier verwenden wir die αS-„3K“-Mutation (E35K+E46K+E61K), um die Mechanismen gemeldeter niedermolekularer Modifikatoren der αS-Biochemie zu untersuchen und anschließend Verbindungen über ein automatisiertes Screening mit mittlerem Durchsatz zu identifizieren. αS 3K, das runde, vesikelreiche Einschlüsse in kultivierten Neuronen bildet und einen PD-ähnlichen, auf L-DOPA reagierenden motorischen Phänotyp in transgenen Mäusen verursacht, wurde mit YFP fusioniert, und die fluoreszierenden Einschlüsse wurden quantifiziert.
Die Mikroskopie an lebenden Zellen zeigte die hochdynamische Natur der αS-Einschlüsse: zum Beispiel ihre schnelle Beseitigung durch bestimmte bekannte Modulatoren der αS-Toxizität, einschließlich Tacrolimus (FK506), Isradipin, Nilotinib, Nortriptylin und Trifluoperazin.
Unser automatisiertes zelluläres 3K-Screening identifizierte Inhibitoren der Stearoyl-CoA-Desaturase (SCD), die die αS-Einschlüsse zuverlässig verhindern, die αS-3K-Neurotoxizität reduzieren und die abnorme Phosphorylierung und Unlöslichkeit von αS E46K verhindern. Die SCD-Hemmung stellt das Verhältnis von E46K-αS-Multimeren zu Monomeren in menschlichen Neuronen wieder her und erhöht dieses Verhältnis sogar für überexprimiertes Wildtyp-αS. Die Konditionierung von 3K-Zellen mit gesättigten Fettsäuren rettete die αS-Phänotypen, während ungesättigte Fettsäuren sie verschlechterten.
Unser zelluläres Screening ermöglicht es, die Mechanismen der Synucleinopathie zu erforschen und Arzneimittelkandidaten zu verfeinern, darunter SCD-Inhibitoren und andere Lipidmodulatoren.