Bewertung der Heterogenität unter den Teilnehmern der Kohorte der Parkinson Progression Markers Initiative anhand der α-Synuclein-Seed-Amplifikation: eine Querschnittsstudie
Hintergrund
Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass α-Synuclein-Seed-Amplifikationstests (SAAs) das Potenzial haben, Menschen mit Parkinson-Krankheit von gesunden Kontrollpersonen zu unterscheiden. Wir haben die gut charakterisierte, multizentrische Kohorte der Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) verwendet, um die diagnostische Leistung des α-Synuclein-Amplifikationstests weiter zu bewerten und zu untersuchen, ob der Test Heterogenität unter den Patienten identifiziert und die frühzeitige Identifizierung von Risikogruppen ermöglicht.
Methoden
Diese Querschnittsanalyse basiert auf Untersuchungen, die bei der Aufnahme von PPMI-Teilnehmern (einschließlich Personen mit sporadischer Parkinson-Krankheit aufgrund von LRRK2– und GBA-Varianten, gesunden Kontrollpersonen, Prodromalpatienten mit Schlafverhaltensstörung mit schnellen Augenbewegungen (RBD) oder Hyposmie und nicht nachweisbaren Trägern von LRRK2- und GBA-Varianten) aus 33 teilnehmenden akademischen Neurologie-Ambulanzen weltweit (in Österreich, Kanada, Frankreich, Deutschland, Griechenland, Israel, Italien, den Niederlanden, Norwegen, Spanien, dem Vereinigten Königreich und den USA) durchgeführt wurden. Die α-Synuclein-SAA-Analyse des Liquors wurde nach den zuvor beschriebenen Methoden durchgeführt. Wir bewerteten die Sensitivität und Spezifität der α-Synuclein-SAA bei Teilnehmern mit Morbus Parkinson und gesunden Kontrollen, einschließlich Untergruppen auf der Grundlage genetischer und klinischer Merkmale. Wir ermittelten die Häufigkeit positiver α-Synuclein-SAA-Ergebnisse bei Prodromalteilnehmern (RBD und Hyposmie) und nicht nachweisbaren Trägern genetischer Varianten, die mit der Parkinson-Krankheit assoziiert sind, und verglichen die α-Synuclein-SAA mit klinischen Messungen und anderen Biomarkern. Wir verwendeten Odds-Ratio-Schätzungen mit 95 %-KI, um die Assoziation zwischen dem α-Synuclein-SAA-Status und kategorischen Messgrößen zu messen, und 95 %-KI für zwei Stichproben aus der Resampling-Methode, um Unterschiede in den Medianen zwischen α-Synuclein-SAA-positiven und -negativen Teilnehmern für kontinuierliche Messgrößen zu bewerten. Ein lineares Regressionsmodell wurde verwendet, um mögliche Störfaktoren wie Alter und Geschlecht zu kontrollieren.
Ergebnisse
Diese Analyse umfasste 1123 Teilnehmer, die zwischen dem 7. Juli 2010 und dem 4. Juli 2019 eingeschrieben wurden. Von diesen hatten 545 die Parkinson-Krankheit, 163 waren gesunde Kontrollen, 54 waren Teilnehmer mit Scans ohne Nachweis eines dopaminergen Defizits, 51 waren Prodromalteilnehmer und 310 waren nicht manifestierende Träger. Die Sensitivität für die Parkinson-Krankheit lag bei 87-7 % (95 % CI 84-9-90-5), die Spezifität für gesunde Kontrollen bei 96-3 % (93-4-99-2). Die Sensitivität des α-Synuclein-SAA bei sporadischer Parkinson-Krankheit mit dem typischen Riechdefizit betrug 98-6 % (96-4-99-4). Der Anteil positiver α-Synuclein-SAA lag in den Untergruppen mit LRRK2-Parkinson-Krankheit (67-5 % [59-2-75-8]) und Teilnehmern mit sporadischer Parkinson-Krankheit ohne olfaktorisches Defizit (78-3 % [69-8-86-7]) unter diesem Wert. Bei Teilnehmern mit LRRK2-Variante und normalem Geruchssinn war die SAA-Positivitätsrate für α-Synuclein sogar noch geringer (34-7 % [21-4-48-0]). In den Prodromal- und Risikogruppen hatten 44 (86 %) von 51 Teilnehmern mit RBD oder Hyposmie positive α-Synuclein-SAA (16 von 18 mit Hyposmie und 28 von 33 mit RBD). 25 (8%) von 310 nicht-manifesten Trägern (14 von 159 [9%] LRRK2 und 11 von 151 [7%] GBA) waren positiv.
Auswertung
Diese Studie stellt die bisher umfangreichste Analyse des α-Synuclein SAA für die biochemische Diagnose der Parkinson-Krankheit dar. Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Test Menschen mit Morbus Parkinson mit hoher Sensitivität und Spezifität klassifiziert, Informationen über molekulare Heterogenität liefert und Prodromalpatienten vor der Diagnose erkennt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der α-Synuclein-SAA bei der Entwicklung von Therapien eine entscheidende Rolle spielen könnte, sowohl bei der Identifizierung pathologisch definierter Untergruppen von Parkinson-Patienten als auch bei der Bildung von durch Biomarker definierten Risikokohorten.
Finanzierung
PPMI wird von der Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research und weiteren Partnern finanziert, darunter: Abbvie, AcureX, Aligning Science Across Parkinson’s, Amathus Therapeutics, Avid Radiopharmaceuticals, Bial Biotech, Biohaven, Biogen, BioLegend, Bristol-Myers Squibb, Calico Labs, Celgene, Cerevel, Coave, DaCapo Brainscience, 4D Pharma, Denali, Edmond J Safra Foundation, Eli Lilly, GE Healthcare, Genentech, GlaxoSmithKline, Golub Capital, Insitro, Janssen Neuroscience, Lundbeck, Merck, Meso Scale Discovery, Neurocrine Biosciences, Prevail Therapeutics, Roche, Sanofi Genzyme, Servier, Takeda, Teva, UCB, VanquaBio, Verily, Voyager Therapeutics, und Yumanity.
Quelle: https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(23)00109-6/fulltext
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Siehe auch: https://www.presseportal.de/pm/169521/5484759