Forschung des Instituts für Neurowissenschaften an der Universität Grenoble auf dem Gebiet von „Chorea Huntington“ könnte auch für die Behandlung von Morbus Parkinson nützlich sein.
Vielversprechender Ansatz für erste neuroprotektive Behandlung der Huntington-Krankheit
Palmitoylierung im Gehirn als neues therapeutisches Ziel bei der Huntington-Krankheit
Die Chorea Huntington ist eine genetisch bedingte Erkrankung, von der in Frankreich etwa 6.000 Menschen betroffen sind. Darüberhinaus mehr als 12.000 Träger des mutierten Gens sind vorübergehend frei von klinischen Symptomen. Sie ist gekennzeichnet durch kognitive und psychiatrische Störungen und unkontrollierte Bewegungen.
Das HTT-Gen, das für die Krankheit verantwortlich ist, synthetisiert ein Protein, Huntingtin, das an der Regulation der intrazellulären Dynamik beteiligt ist. In seinem normalen Zustand enthält dieses Protein Wiederholungen einer Aminosäure, Glutamin. Ab einem bestimmten Schwellenwert (36 Glutamine) ist das Huntingtin mutiert und löst die Krankheit aus. Und je mehr Wiederholungen, desto früher treten die Symptome auf.
Eines der Merkmale der Krankheit ist die Dysfunktion des kortikostriatalen Schaltkreises, der zwei Hirnregionen, den Kortex und das Striatum, miteinander verbindet. Frühere Arbeiten von Frédéric Saudou (Intracellular Dynamics and Neurodegeneration) und Sandrine Humbert (Neural Progenitors and Brain Diseases) hatten gezeigt, dass der Faktor BDNF [1], der für das Überleben von Neuronen im Striatum notwendig ist, von Huntingtin aus dem Kortex ins Striatum transportiert wird, wo er das Überleben von Neuronen fördert [2]. Bei Patienten spielt das mutierte Huntingtin seine Rolle als Aktivator des BDNF-Transports nicht mehr, die Menge an BDNF nimmt im Striatum und im Kortex ab, und der neuronale Schaltkreis wird verändert, was zur Dysfunktion und zum Tod von Neuronen in diesen beiden Regionen führt.
Um diesen Transport wiederherzustellen, reinigten die Forscher gezielt die Hirnvesikel, die vom Kortex zum Striatum transportiert werden und diesen Faktor enthalten. Sie identifizierten ein Enzym, die Acyl-Protein-Thioesterase, APT1, dessen Funktion darin besteht, die Palmitoyl-Reste zu entfernen, die auf bestimmten Proteinsubstraten vorhanden sind. Eine Reduktion der Palmitoylierung war bei der Huntington-Krankheit berichtet worden, aber ihre Rolle war nicht bekannt [3]. Die Arbeit zeigte, dass dieses Enzym überaktiviert war und dass seine Hemmung das Trafficking der Vesikel vom Golgi-Apparat zur Plasmamembran wiederherstellte.
Durch die gezielte Blockierung dieses Enzyms mit einem Molekül namens ML348 konnten die Forscher in einem Huntington-Gehirnmodell auf einem Mikrofluidik-Chip den Transport von BDNF-Vesikeln vom Kortex zum Striatum wiederherstellen [4] und damit die Funktion des kortikostriatalen Schaltkreises wiederherstellen. Das Team konnte zeigen, dass das Molekül ML348 die Blut-Hirn-Schranke überwindet, um das Gehirn zu erreichen und das motorische und kognitive Verhalten von Mäusen mit Chorea Huntington signifikant verbessert. In Zusammenarbeit mit dem Team von Anselme Perrier, Forschungsdirektor am Inserm (Inserm U861 I-STEM, Mircen, CEA, UMR CNRS 9199) konnten sie außerdem zeigen, dass dieses Molekül den Transport von BDNF in menschlichen Neuronen verbessert, die aus pluripotenten Stammzellen von Patienten mit Chorea Huntington stammen, was beweist, dass dieses Molekül auch beim Menschen wirken kann.
Das Team hat gerade finanzielle Unterstützung von SATT linksium erhalten, um dieses Molekül auf präklinischer Ebene zu validieren, mit dem letztendlichen Ziel, den Einsatz dieses neuen Moleküls bei Patienten mit Chorea Huntington zu entwickeln. Wenn sich diese Ergebnisse bestätigen, könnte dieses Molekül die erste neuroprotektive Behandlung für die Huntington-Krankheit werden.
Übersetzt mit DeepL