Wichtiger und potenziell behandelbarer Risikofaktor der Parkinson-Krankheit
Seit Jahrzehnten ist es das Bestreben von Wissenschaftlern, Ärzten und Betroffenen, die Ursachen der Parkinson-Erkrankung zu verstehen, um nicht nur die Symptome, sondern auch direkt die Ursachen und damit den Verlauf der Erkrankung besser behandeln zu können. Dabei hat sich gezeigt, dass sich hinter dem allgemeinen Begriff „Parkinson-Erkrankung“ eine Vielzahl verschiedener Ausprägungen und Krankheitsverläufe verbergen. Die Ursachen sind vielfältig. Dafür sind u. a. genetische Veränderungen in unterschiedlichen Abschnitten der Erbinformation (DNA) und die dadurch beeinflussten Stoffwechselwege verantwortlich. In den letzten Jahren konnten bereits eine ganze Reihe von Mutationen in unterschiedlichen Genen identifiziert werden, die Parkinson bedingen oder das Risiko, an Parkinson zu erkranken, erhöhen.
GBA-Parkinson – Auftreten und Verlauf
Schon länger ist bekannt, dass Mutationen des Glucocerebrosidase Gens (GBA Gen), wenn sie beide Kopien des Gens betreffen, die Erbkrankheit Morbus Gaucher verursachen. Der Morbus Gaucher ist die häufigste Stoffwechsel-Erkrankung in der Gruppe der „lysosomalen Speichererkrankungen“. Durch den Gendefekt kommt es zu einer verringerten Aktivität des in Lysosomen (kleiner Bestandteil der Zelle, der Verdauungsenzyme für die Zelle enthält) lokalisierten Enzyms Glucocerebrosidase (GCase), sodass Glucocerebroside (zuckerhaltige Fettstoffe) mangelhaft abgebaut werden, sich in verschiedenen Geweben des Körpers anreichern und oft schon bei Kindern zu Organschäden führen.
Durch langjährige Beobachtungen von Familien, in denen die Gaucher-Erkrankung auftrat, wurde deutlich, dass Familienangehörige (Großeltern, Eltern oder Geschwister von Gaucher Patienten) mit einer Mutation in nur einer Kopie des GBA-Gens überzufällig häufig an der Parkinson-Erkrankung leiden. Schließlich konnte im Jahre 2009 erstmals gezeigt werden, dass unterschiedliche Mutationen im GBA-Gen den bisher bedeutendsten genetischen Risikofaktorfür die Parkinson-Krankheit darstellen. Es handelt sich bei Mutationen auf einem Erbstrang des GBA-Gens nicht um direkt krankheitsverursachende Mutationen, sondern um genetische Risikofaktoren, die das Erkrankungsrisiko je nach vorliegender Mutation um den Faktor 2-10 erhöhen. In Deutschland findet man bei ca. drei Prozent der Parkinson-Patienten eine Mutation im GBA Gen. Bei einer geschätzten Gesamtzahl von etwa 300.000 Patienten sind dies immerhin fast 10.000 Erkrankte.
Parkinson-Patienten mit GBA Mutationen zeigen im Vergleich zu Patienten ohne Mutation ein jüngeres Alter bei Erkrankungsbeginn (im Schnitt Mitte 50) und leiden häufiger und schwerwiegender unter den sogenannten nicht-motorischen Symptomen. Zu diesen zählen insbesondere: Einschränkungen des Gedächtnisses wie planerisches Handeln und „Multi-Tasking“, Depression, Angststörung, Schlafstörungen sowie autonome Dysfunktionen, wie z.B. Blutdruckabfall mit Schwindelgefühl bei eingeschränkter Kreislaufregulation, Verstopfung oder Störung beim Wasserlassen. Zudem konnte in einer über mehrere Jahre andauernden Verlaufsstudie gezeigt werden, dass bei Parkinson-Patienten mit GBA Mutation die Erkrankung häufig schneller voranschreitet. Analysen des Gehirns haben gezeigt, dass Parkinson-Patienten mit GBA Mutation weit verbreitete Ablagerungen des Eiweißes Alpha-Synuklein aufweisen, was die häufig raschere Symptomverschlechterung und die teilweise frühen Einschränkungen des Gedächtnisses in dieser Subgruppe von Parkinson Patienten erklärt.
Krankheitsmechanismus und therapeutische Perspektiven
Bezüglich der zugrunde liegenden Ursachen geht man aktuell von einem sich gegenseitig verstärkenden Mechanismus von Alpha-Synuklein Eiweißablagerungen auf der einen Seite und verminderter GCase Enzymaktivität auf der anderen Seite aus. Passend zu dieser Hypothese zeigen Nervenzellen, welche aus Hautzellen von Parkinson-Patienten mit GBA Mutation programmiert wurden, eine ca. 30-prozentige Reduktion der GCase Enzymaktivität bei gleichzeitig erhöhten Mengen von Alpha-Synuklein-Eiweiß. Durch die reduzierte GCase Enzymaktivität kann das Alpha-Synuklein Eiweiß nicht richtig abgebaut werden und lagert sich in den Nervenzellen zu Klumpen zusammen, was zu einer Fehlfunktion und später zum Absterben der Nervenzelle führt. Auf der anderen Seite verhindert das in Klumpen zusammen gelagerte AlphaSynuklein Eiweiß, dass das GCase Enzym in ausreichender und voll funktionsfähiger Menge in die Lysosomen transportiert wird, was wiederum zur Folge hat, dass das Alpha-Synuklein Eiweiß nicht ausreichend abgebaut wird und sich stattdessen in Klumpen zusammenlagert. Die Identifizierung dieser krankheitsverursachenden Mechanismen und beteiligten Stoffwechselwege eröffnet erstmals ein ganz neues Fenster für ursachenbezogene Therapiekonzepte. Drei Ansatzpunkte für neue Medikamente werden derzeit verfolgt und demnächst in klinischen Studien für Parkinson-Patienten, die eine GBA Mutation tragen, zugänglich (siehe Abb. 1)
1. Medikamente, welche die GCase Enzymaktivität in den Nervenzellen erhöhen und somit die Alpha-Synuklein Eiweißablagerungen verringern.
2. Eine Impfung gegen das Alpha-Synuklein Eiweiß, sodass es
(a) zu weniger Alpha-Synuklein Eiweißablagerung kommt und das
(b) GCase Enzym in ausreichender Menge in die Lysosomen transportiert wird
3. Medikamente, welche die Anreicherung von Glucocerebrosiden (zuckerhaltige Fettstoffe) in den Nervenzellen verringern.
Interessanterweise zeigen neueste Forschungsarbeiten, dass dieser GBA-Stoffwechselweg mit verringerter GCase Enzymaktivität und Alpha-Synuklein Eiweißablagerungen möglicherweise nicht nur bei der Subgruppe von Parkinson-Patienten, die eine GBA Mutation tragen, sondern auch bei einem Teil der großen Gruppe von Parkinson-Patienten ohne Veränderungen im GBA Gen eine begleitende Rolle in der Krankheitsentstehung spielen könnte. Wenn dem so wäre, könnte man sich vorstellen, dass die neuen Therapieoptionen, welche derzeit für GBA-Parkinson in der Entwicklung sind, zumindest eine gewisse Wirkung auch für diese Gruppe der Parkinson-Patienten haben. Es ist jedoch noch viel Forschungsarbeit zu leisten, um diesen Hinweisen nachzugehen und sie zu bestätigen.
Präsymptomatische genetische Analysen zur Risikobestimmung
Da eine Ursachen-spezifische Therapie den bestmöglichen Wirkungseffekt hat, wenn sie schon im Prodromalstadium angewendet wird (Phase, in der die Erkrankung im Gehirn beginnt, die Personen klinisch jedoch noch keine eindeutigen motorischen Parkinson-Symptome zeigen), kommt der präsymptomatischen Diagnostik zukünftig eine große Bedeutung zu. Mithilfe genetischer Analysen und weiteren klinischen Zusatzuntersuchungen könnten Personen identifiziert werden, die aufgrund ihres Risikoprofils ein besonders hohes Risiko haben, in naher Zukunft an Parkinson zu erkranken, und bei denen vielleicht sogar vorbeugende Maßnahmen denkbar wären. Eine GBA Mutation stellt dabei einen der wichtigsten Risikofaktoren dar, analog etwa zu Risikofaktoren für andere Erkrankungen, wie etwa den Bluthochdruck oder den Diabetes für den Schlaganfall.
In dem Maße, in dem jetzt und in naher Zukunft mutationsspezifische Optionen der Therapie entstehen, wird die genetische Diagnostik bei der Parkinson-Krankheit immer wichtiger werden.
Autorinnen: Dr. Kathrin Brockmann / Prof. Dr. Daniela Berg
Referenzen
- Sidransky E, Nalls MA, Aasly JO, et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson’s disease. N Engl J Med 2009;361(17):1651-1661.
- Brockmann K, Srulijes K, Hauser AK, et al. GBA-associated PD presents with nonmotor characteristics. Neurology 2011;77(3):276-280.
- Brockmann K, Srulijes K, Pflederer S, et al. GBA-associated Parkinson’s disease: Reduced survival and more rapid progression in a prospective longitudinal study. Mov Disord 2014.
- Neumann J, Bras J, Deas E, et al. Glucocerebrosidase mutations in clinical and pathologically proven Parkinson’s disease. Brain 2009;132(Pt 7):1783-1794.
- Mazzulli JR, Xu YH, Sun Y, et al. Gaucher disease glucocerebrosidase and alphasynuclein form a bidirectional pathogenic loop in synucleinopathies. Cell 2011;146(1):37-52.
- Schondorf DC, Aureli M, McAllister FE, et al. iPSC-derived neurons from GBA1-associated Parkinson’s disease patients show autophagic defects and impaired calcium homeostasis. Nat Commun 2014;5:4028.