Deutsches Ärzteblatt 37/2016 | Der Mix aus neuartigem Elektrodendesign, Computersimulationen, non-invasiven Bildgebungsverfahren und veränderten Stimulationstechniken wird die Therapie von Parkinson-Patienten individualisieren.
Die tiefe Hirnstimulation (THS) stellt eine etablierte und hoch effiziente Behandlungsoption für Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom (IPS) und anderen Bewegungsstörungen dar (1–3). Aufgrund der invasiven und technologiebasierten Natur des Verfahrens ist dieses in einem multidisziplinären Feld zwischen Neurologie und Neurochirurgie und an der Schnittstelle zwischen Medizin und Medizintechnik angesiedelt. Nicht zuletzt hierauf beruht die ständige Weiterentwicklung und Optimierung der Behandlungsmethode mit Konzepten, welche in Zukunft eine stärker individualisierte Therapie bei Patienten mit IPS ermöglichen werden. Dieser Artikel soll einen Überblick über die aktuell und mittelfristig realisierbaren Ansätze geben.
Im Rahmen der THS erfolgt nach einer stereotaktischen Implantation von Elektroden in die Basalganglien (Zielgebiete sind der Nucleus subthalamicus, STN, und Globus pallidus internus, GPi) oder den Thalamus (ventraler intermediärer nucleus, VIM, zur Behandlung des Tremors) eine kontinuierliche hochfrequente Stimulation über einen subklavikulär oder abdominal implantierten Pulsgeber. Das Verfahren ist somit im Gegensatz zu den früher durchgeführten ablativen Operationen, welche eine Symptomverbesserung durch die strukturelle Läsion spezifischer Basalganglienkerne erzielten, weitestgehend reversibel.
Bei der THS werden die Stimulationsparameter postoperativ ausführlich zur optimalen Einstellung im Hinblick auf Wirkung und Nebenwirkungen getestet und können im Krankheitsverlauf weiter angepasst werden. Dazu gehört zunächst die Auswahl des optimalen Kontaktes (4–8 Kontakte stehen pro Elektrode derzeit zur Verfügung) zum Erreichen des maximalen Stimulationseffektes.
Elektrodenlokalisation auf Basis postoperativer Bildgebung
Eine optimale Elektrodenlage und die Auswahl der optimalen Stimulationsparameter ist neben der Patientenselektion der entscheidende Faktor für den Therapieerfolg der THS. Nach erfolgter Operation erhalten Patienten in nahezu allen Zentren ein postoperatives Kontrollbild, meist in Form einer kranialen CT oder MRT. In der klinischen Routine werden durch diese Bilder bislang vor allem Blutungen oder anderweitige Komplikationen ausgeschlossen, die grob korrekte Lage der Elektroden im Mesencephalon bestätigt und im Falle der MRT-Bildgebung auch eine etwas genauere Lage in Relation zum anvisierten Zielgebiet beschrieben. Beispielsweise lässt sich der eisenhaltige Teil des Nucleus subthalamicus auf T2-gewichteten MRTs darstellen.
Neuartige Softwarelösungen zur Elektrodenlokalisation gehen über diese beschreibende Form der klinischen Lagekontrolle hinaus und haben eine exakte Lagebeschreibung der Elektrode, ihrer Stimulationskontakte und anatomischen Umfeldstrukturen (wie dem Zielkerngebiet und Fasertrakten) im dreidimensionalen Raum zum Ziel. Die meisten derartigen Lösungen befinden sich noch in der Entwicklung oder wissenschaftlichen Evaluationsphase.
Das zugrunde liegende methodische Konzept der Lösungen ist jedoch stets ähnlich. Das Artefakt der THS-Elektroden und -kontakte wird in den postoperativen Bilddaten entweder manuell oder teilautomatisiert identifiziert und mittels moderner Algorithmen mit dem anatomischen Raum eines subkortikalen Atlas koregistriert. Am Beispiel der frei verfügbaren Softwarelösung Lead-DBS (4; www.lead-dbs.org) sollen diese Prozesse im Folgenden etwas genauer beschrieben werden.
So findet hier zunächst eine teilautomatisierte Lokalisation des Elektrodentrajekts statt, anschließend werden die Elektrodenkontakte manuell mit einem genau für diese Aufgabe entwickelten Tool lokalisiert. Die patientenspezifischen Daten werden mittels nonlinearer Koregistrierungsalgorithmen exakt in einen stereotaktischen Standardraum (den sogenannten „MNI-Raum“ des Montreal Neurological Institutes) transformiert. In diesem Raum wurden bereits mehrere subkortikale Atlanten definiert, welche jeweils unterschiedliche Strukturen abbilden.
Der auf Histologieschnitten basierende Morel-Atlas (5) wurde zum Beispiel im Rahmen zweier weiterer Studien digitalisiert (6) und in den MNI-Raum transformiert (7). Er beinhaltet neben dem STN und dem Nucleus ruber die thalamischen Kerne nach der Jones Nomenklatur (8). Andere subkortikale Atlanten basieren hingegen auf MRT-Bildgebung, wie zum Beispiel der ATAG- (9) oder BGHAT-Atlas (10), und stehen ebenfalls im MNI-Raum zur Verfügung. Mittels Lead-DBS können nun die Elektroden und Atlasdaten im dreidimensionalen Raum gemeinsam dargestellt werden (Abbildung 1). Somit wird auf einen Blick klar, welche der verschiedenen Elektrodenkontakte inner- oder außerhalb der anvisierten Zielregion liegen.
Die Software bietet darüber hinaus die Möglichkeit, das Stimulationsvolumen verschiedener THS-Einstellungen am Computer zu simulieren und somit die Auswirkungen der THS vorab zu erproben.
Mittels Gruppenstatistiken können ferner ganze Patientenkohorten wissenschaftlich analysiert werden, um die Effekte der THS in Zukunft weiter zu verbessern und zu verstehen.
Neuartiges Elektrodendesign
Entwicklungsarbeiten an oben erwähnten Softwarelösungen zeigen die Bedeutsamkeit einer optimalen Elektrodenplatzierung für eine erfolgreiche Therapie. Dennoch bringt das chirurgische Verfahren unvermeidliche Fehlerquellen mit sich, welche in seltenen Fällen in einer leichtgradigen Fehlplatzierung der Elektroden resultieren können. Um nach erfolgter Elektrodenimplantation derartige Fehler auszugleichen und bei optimal platzierten Elektroden eine fokussiertere Therapie zu ermöglichen, erfolgte Ende 2015 nach CE-Zulassung einer segmentierten Elektrode der Firma Boston Scientific (Vercise DBS directional lead) die erste klinische Anwendung.
Das System bietet durch die „Multiple independent current control“-(MICC-)Technologie die Möglichkeit, verschiedene Kontakte der Elektrode mit verschiedenen Stimulationsamplituden zu kombinieren. Diese Technologie zeigte in einer nicht-randomisierten, prospektiven, multizentrischen Studie mit konventionellen (octopolaren) Ringelektroden eine vergleichbare Therapieeffizienz gegenüber konventionellen THS-Systemen (11).
Auch vom Hersteller St. Jude Medical ist ein System mit ähnlichen segmentierten Elektroden seit kurzer Zeit auf dem Markt (Infinity DBS-System). Das System verfügt bei ähnlichem Elektrodendesign nicht über die MICC-Technologie. Anders als bei konventionellen Elektroden, welche ausschließlich mit Ringkontakten ausgestattet sind, also das Stimulationsfeld in alle orthogonalen Raumrichtungen gleich verteilen, bieten die segmentierten Kontakte nach der Implantation die Möglichkeit, das Stimulationsfeld in eine gewünschte Richtung auszulenken (Abbildung 2).
Liegt zum Beispiel eine derartige Elektrode mit Zielgebiet des STN lateraler als gewünscht (klinisch zum Beispiel durch Auftreten von Faszikulationen i. R. von direkten Aktivierungen deszendierender motorischer Fasern feststellbar), so lässt sich das Stimulationsfeld durch die selektive Ansteuerung bestimmter Kontakte weiter medial ausrichten. Erste klinische Ergebnisse werden hier in Kürze vorliegen.
Die Firma Medtronic befindet sich mit einem noch komplexeren Elektrodendesign (Sapiens SureStim/Steering Brain Stimulation) noch in einer frühen Entwicklungsphase. Diese Elektrode soll über 32 kreisrunde Kontakte verfügen, die durch eine Multiplexer Selektionsschaltung einzeln oder als Gruppe angesteuert werden können.
Der hier aufgezeichnete Zuwachs an Einstellungsmöglichkeiten der neuartigen Elektrodendesigns bringt jedoch neue Herausforderungen für die klinische Arbeit und postoperative Nachsorge mit sich. So ist es beispielsweise bei 32 Elektrodenkontakten in der klinischen Routine nicht mehr möglich und sinnstiftend, jeden Kontakt einzeln auf sein Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil hin zu testen. Selbst bei acht Kontakten der segmentierten Elektroden bedeutet dies in der Einzelkontakttestung eine Verdopplung der nötigen Zeit im Vergleich zu bisherigen Elektroden mit vier Kontakten.
Oben angesprochene Softwarelösungen zur Elektrodenlokalisation und computerassistierten Stimulationseinstellung gewinnen durch die neuartigen Elektrodendesigns insofern noch weiter an Relevanz. Ferner bieten diese Softwarelösungen die Möglichkeit, ein Stimulationsvolumen (Volume of tissue activated, VTA) zu modellieren, welches näherungsweise den anatomischen Raum umfasst, in welchem Axone aufgrund der Stimulation Aktionspotenziale abfeuern. Dementsprechend lassen sich durch computerbasierte Modelle Stimulationsvolumina berechnen, welche selektiv das Zielvolumen ansteuern und andere Bereiche aussparen. Abbildung 2 zeigt die Berechnung eines VTAs durch bipolare Stimulation in einer segmentierten Vercise-Elektrode.
Von Konnektivitätsanalysen zu „Konnektombasierter THS“
Die funktionelle (fMRT) und diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie (dMRT) sind etablierte Methoden zur Analyse funktioneller (12) und struktureller (13) Konnektivität zwischen Teilbereichen des menschlichen Gehirns. Mittels dieser Techniken kann die anatomische und funktionelle Verbindungsstärke zwischen zwei verschiedenen Bereichen des Gehirns non-invasiv geschätzt werden. Beispielsweise wurde mittels fMRT bereits 1995 gezeigt, dass die beiden kontralateralen primären motorischen Areale in Ruhe synchron aktiviert und deaktiviert werden, also „funktionell verbunden“ sind (14). Dies legt eine Kommunikation zwischen beiden Arealen, in jedem Falle eine funktionelle Kopplung der Areale nahe. Mittels dMRT kann andererseits geschätzt werden, welche Areale durch neuronale Fasertrakte miteinander verbunden sind, das Verfahren ermittelt somit anatomische Verbindungen.
Besonders spannend werden beide Techniken durch ihre Anwendung auf das gesamte Gehirn, nachdem dieses in kleinste Untereinheiten aufgeteilt wurde. So kann mittels dieser Techniken die interregionale Konnektivität – der strukturelle und funktionelle „Schaltplan“ – des gesamten Gehirns berechnet und formal analysiert werden (15).
Eine derartige Methodik wurde nicht zuletzt erst durch wachsende computationale Ressourcen, also dem Aufkommen moderner Computersysteme, möglich. Diese Entwicklung führte zum Konzept des „Konnektoms“, einer formalen, mathematischen Beschreibung der Teile des Gehirns und ihrer Verbindungen untereinander (16–18).
Eine formalisierte Analyse des „Schaltplans“ verschiedener Kohorten kann helfen, den Entstehungsmechanismus von Krankheiten besser zu verstehen (19). Auch Bewegungsstörungen wie Morbus Parkinson oder Dystonie gehen mit Veränderungen der strukturellen und funktionellen Konnektivität zwischen verschiedenen Hirnregionen einher (20–25). Namentlich finden sich Unterschiede in der Konnektivität der Kortex-Basalganglien-Kleinhirn-Schleifen.
Als Folge des Konnektomansatzes und seines Potenzials bei Bewegungsstörungen wurde somit kürzlich das Konzept der konnektombasierten Chirurgie als perspektivische Entwicklung vorgestellt (26). Das Konzept ist als Erweiterung der tiefen Hirnstimulation zu verstehen und beinhaltet, dass sich mittels Konnektivitätsanalysen effektivere und langfristig patientenspezifische Platzierungen der THS-Elektroden definieren lassen, welche das klinische Outcome der Patienten steigern und Nebenwirkungen vermeiden.
Abgeleitet von den läsionellen Verfahren ging man ursprünglich davon aus, dass die THS lediglich die jeweils stereotaktisch anvisierten Zielregionen inhibiere (27). Die heute generell akzeptierte Theorie legt jedoch nahe, dass die THS konnektivitätsbasiert auch Gehirnregionen beeinflusst, welche weit über die eigentlichen Zielregionen hinausgehen (28–31). So konnte diese Interpretationsweise mittels fMRT und kortikalen Elektroden bereits empirisch nachgewiesen werden (32, 33). Eine erste Fallstudie zeigte darüber hinaus den globalen Einfluss der THS auf das strukturelle Konnektom (34). Abbildung 3 zeigt eine beispielhafte Modellierung des konnektivitätsbasierten Analysekonzepts im Kontext der THS.
Indirekt konnten derartige Netzwerkeffekte jüngst gezeigt werden, in dem die Applikationsorte zweier Hirnstimulationsverfahren bei der jeweils gleichen Krankheit miteinander verglichen wurden. So scheinen die bei der THS anvisierten lokalen Zielregionen und kortikalen Regionen, welche beim jeweils gleichen Krankheitsbild durch transkranielle Magnetstimulation (TMS) stimuliert werden, durch intrinsische, globale Hirnnetzwerke miteinander verbunden zu sein (35).
Hierbei ist zu beachten, dass die TMS klinisch therapeutisch keine langfristigen Erfolge zeigte und lediglich für die Therapie der Depression (Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex) zugelassen ist. Dennoch wird ein kurzfristiger potenzieller therapeutischer Nutzen der TMS in verschiedenen anderen Krankheitsbildern diskutiert (36–42). Beispielsweise ist der mediale Teil des Pallidums funktionell mit dem supplementär-motorischen Kortex verbunden. Ersterer fungiert im Krankheitsbild der Dystonie als Zielgebiet der THS, Letzterer als ein in der Literatur diskutiertes Zielgebiet der TMS.
Zusammenfassend hat sich durch die Erkenntnisse aus Studien zum Wirkmechansimus der THS und Konnektomstudien die Hypothese einer Netzwerkmodulation durch THS durchgesetzt.
Bedarfsgerechte adaptive („Closed-loop“) Stimulation
Mit dem Ziel einer besseren Wirkung bei geringeren Nebenwirkungen werden neben den oben beschriebenen neuen Elektrodenkonfigurationen neue Ansätze zur Änderung der Stimulationsparameter verfolgt, beispielsweise durch Veränderung der Pulsbreite. So konnte kürzlich gezeigt werden, dass eine kürzere Pulsbreite von 30 µs statt den üblichen 60–90 µs eine größere therapeutische Breite bietet (44). Bisher weitgehend vernachlässigt ist hingegen die Möglichkeit, in Zeit und Amplitude diskontinuierlich zu stimulieren. So haben die Patienten zwar bereits die Möglichkeit, die Stimulation über ein Handgerät in vorgegebenen Grenzen in der Amplitude zu verändern. Idealerweise könnten sie je nach aktuellem Zustand und Medikamentenwirkung ihre Stimulationsparameter über den Tag anpassen.
In der Praxis ist eine solche bedarfsgerechte Stimulation derzeit noch nicht umgesetzt. Das langfristige Ziel wäre eine Stimulation, die ohne Eingreifen des Patienten adaptiv die Parameter anhand eines objektiven Korrelats der aktuellen Symptomschwere des Patienten anpasst. Genau dies ist das Ziel der adaptiven Closed-loop-Stimulation. Während traditionelle THS-Einstellungen bisher eine in Amplitude, Frequenz und Pulsbreite kontinuierliche Stimulation vorsehen, zielt die Closed-loop-Stimulation darauf ab, symptomadaptiert die Intensität zu regulieren.
Als zukünftiger Biomarker wird hier derzeit die neuronale oszillatorische Beta-Band-Aktivität aus dem THS-Zielgebiet in den Basalganglien erforscht, die direkt über die THS-Elektroden messbar ist. Für diesen ersten klinischen Einsatz kann auf eine langjährige Forschungsarbeit zurückgegriffen werden: Die THS bietet die einzigartige Möglichkeit, über die implantierten Elektroden Hirnaktivität direkt aus den nicht für Oberflächenableitungen zugänglichen Basalganglien abzuleiten. Untersuchungen zur neuronalen Aktivität in den Basalganglien haben in den letzten Jahren entscheidend zum Verständnis der Pathophysiologie des IPS beigetragen.
Wegweisend war dabei die Messung oszillatorischer Basalganglien-Aktivität während und nach der THS-Elektrodenimplantation (45). So wurde festgestellt, dass Patienten mit IPS eine gesteigerte Synchronisation von Nervenzellaktivität im Beta-Frequenzband (13–30 Hz) aufweisen. Dystonie-Patienten, welche ebenfalls eine THS bekommen hatten, zeigten dieses Aktivitätsmuster nicht (46), so dass den Beta-Oszillationen in den Basalganglien eine kausale Rolle in der Pathophysiologie des IPS zugeschrieben wurde und sie als krankheitsspezifische Aktivität für das idiopathische Parkinson-Syndrom angesehen werden (47). Die verstärkte Beta-Aktivität ist nicht nur lokal in den Basalganglien vorhanden, sondern vom motorischen Kortex ausgehend in der gesamten motorischen Kortex-Basalganglien-Schleife prominent (48).
Die Annahme einer krankheitsspezifischen Aktivität wird weiter durch die Beobachtung unterstützt, dass der therapeutische Effekt der medikamentösen Behandlung mit L-Dopa mit einer Reduktion der pathologischen Beta-Oszillationen korreliert (49). Ebenso konnte gezeigt werden, dass auch die tiefe Hirnstimulation Beta-Aktivität in den Basalganglien unterdrückt und damit über die Modulation der neuronalen Aktivität in der motorischen Kortex-Basalganglien-Schleife zur Verbesserung der Krankheitssymptome beiträgt (50, 51).
In diesem Sinne wird das IPS als Netzwerkerkrankung betrachtet und die pathologisch verstärkte Beta-Aktivität in der motorischen Schleife könnte somit als Biomarker für adaptive Stimulation genutzt werden. Erste Studien im experimentellen Rahmen zeigen dabei schon vielversprechende Ergebnisse. So konnte in einer Pilotstudie mit acht Parkinson-Patienten eine additive Symptomverbesserung um 27 Prozent gegenüber der herkömmlichen kontinuierlichen STN-Stimulation erzielt werden, wenn das Ausmaß der Beta-Aktivität im Nucleus subthalamicus (STN) als Auslöser für das Einschalten der Stimulation genutzt wurde (52).
Zusätzlich ist auch das geringere Auftreten von Dyskinesien als Vorteil der adaptiven Stimulation zu nennen. Langzeitdaten liegen zur adaptiven Stimulation bisher nicht vor, da aufgrund der technischen Herausforderung die adaptive Stimulation bisher nur in der Laborumgebung möglich ist, wenn die THS-Elektroden noch externalisiert, das heißt nicht mit dem Pulsgeber verbunden sind.
Erst kürzlich sind erste Forschungsprojekte mit einer neuen Generation von Stimulatoren initiiert worden, welche die Hirnaktivität kontinuierlich aufzeichnen können (53). Erste Ergebnisse bestätigen, dass Beta-Aktivität als konstanter Biomarker bei Patienten insbesondere mit akinetisch-rigidem IPS genutzt werden kann (54). Auch wenn hierbei noch nicht bedarfsgerecht stimuliert werden kann, stellt diese Entwicklung den nächsten Meilenstein zur Erforschung der adaptiven THS dar.
Viele offene Fragen in der Erforschung der neuen Technik
So ist beispielsweise die Bestimmung des optimalen Grenzwertes zum Auslösen der Stimulation noch unbekannt. Weiterhin wurde die Amplitude bisher nicht dynamisch reguliert, sondern die Stimulation durch Messung des Biomarkers nur ein- beziehungsweise ausgeschaltet. Letztlich wird auch die Suche nach optimalen Biomarkern ebenso wie die Testung neuer Stimulationsverfahren wie zum Beispiel des „coordinated reset“ (55) weiter fortgeführt. Mit der Verfügbarkeit der nötigen Technologie sind in diesem Feld zukünftig viele innovative Therapieansätze zu erwarten, die langfristig die Wirksamkeit der Stimulation und damit die Zufriedenheit der Patienten verbessern werden.
Fazit
Das multidisziplinäre Feld der tiefen Hirnstimulation, welches sich an der Schnittstelle zwischen Medizin und Technologie bewegt, steht aktuell vor methodischen Umbrüchen auf mehreren Ebenen.
So erlauben neuartige Elektrodendesigns postoperativ eine exaktere Ausrichtung des elektrischen Feldes und damit nebenwirkungsärmere Stimulation.
In diesem Kontext spielen Computersimulationen der patientenspezifischen THS mit optimierter Elektrodenlokalisation eine immer größere Rolle.
Moderne non-invasive Bildgebungsverfahren wie fMRT und dMRT bieten die Möglichkeit, die globalen Effekte der THS zu analysieren und besser zu verstehen.
Das Konzept der „konnektombasierten THS“ mag auf Basis dieser Technologie in Zukunft eine individualisierte Therapie ermöglichen.
Schlussendlich bieten neue Stimulationstechniken wie die Closed-loop-Stimulation in Zukunft eine auf die jeweilige neuronale Aktivität zeitlich angepasste Stimulation.
DOI: 10.3238/PersNeuro.2016.09.16.04
Dr. med. Andreas Horn
Sektion Bewegungsstörungen und Neuromodulation,
Klinik für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin,
Berenson-Allen Center for Noninvasive Brain Stimulation,
Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston
Dr. med. Wolf-Julian Neumann
Sektion Bewegungsstörungen und Neuromodulation,
Klinik für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin
Univ.-Prof. Dr. med. Andrea A. Kühn
Leiterin Sektion Bewegungsstörungen und Neuromodulation,
Klinik für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin,
NeuroCure – Cluster of Excellence, Berlin,
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, Berlin
Interessenkonflikt: Autor Horn erhielt eine Finanzierung durch die Stiftung Charité (Max-Rubner-Preis), das Berliner Institut für Gesundheitsforschung und die Prof. Klaus Thiemann Stiftung sowie ein Reisestipendium von Ipsen Pharma.
Autor Neumann erhielt Reisestipendien von Medtronic.
Autorin Kühn erhielt Honoraria von St. Jude Medical und Medtronic; Reisegrants von Ipsen Pharma und Boston Scientific, Beratungspauschalen von Boston Scientific.
Literatur im Internet:
Supplement: Perspektiven der Neurologie
Forschung: Tiefe Hirnstimulation – Methodische Umbrüche
Dtsch Arztebl 2016; 113(37): [20]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2016.09.16.04
Horn, Andreas; Neumann, Wolf-Julian; Kühn, Andrea A.