Genetische Veränderungen identifizieren
Die Empfänglichkeit eines Menschen, krank zu werden, wird von der ererbten Veranlagung, also der genetischen Information der menschlichen Zellen, mitbestimmt, die z. B. die Leistungsfähigkeit des Immunsystems, die Widerstandsfähigkeit unserer Organe gegen Umweltgifte wie Schwermetalle und Pflanzenschutzmittel sowie Einflüsse durch Rauchen oder Überund Unterernährung festlegen.
Die Genom-Forschung versucht, diese genetischen Veränderungen zu identifizieren und ihre Wirkungen zu analysieren. Einzelne Erkrankungen werden eindeutig vererbt und folgen den sogenannten „Mendel’schen Regeln“. Andere Erkrankungen, wie z. B. die Parkinson’sche Erkrankung, werden nur in seltenen Fällen so vererbt, während die große Mehrzahl, sicher mehr als 90 Prozent aller Parkinson-Erkrankungen, nicht familiär gehäuft, sondern sporadisch auftreten. Die Ursachen dieser sogenannten „idiopathischen“ Parkinson-Erkrankung werden derzeit in einem Zusammenwirken verschiedener genetischer Varianten und komplexer Gen-Umwelt-Interaktionen auf einem Hintergrund altersbedingter Veränderungen vermutet. Die unterschiedlichen prädisponierenden Faktoren und die Vielzahl zusätzlicher Umwelteinflüsse sind sicher mitursächlich für die unterschiedlichen Symptome von Menschen mit einer Parkinson-Erkrankung.
Veränderungen an der Erbsubstanz sind nicht auf den „genetischen Code“, also die Abfolge der vier organischen Nukleotide, den Grundbausteinen der Desoxyribonukleinsäure (DNS) beschränkt. Während auf einigen Abschnitten der DNS die verschiedenen „Baupläne“ und Informationen für alle Zellen und Zellbestandteile unseres Körpers gespeichert sind (dann spricht man von einem Gen), speichern andere Abschnitte die Informationen für die Aktivität des Erbguts: Sie regeln, ob die Baupläne gelesen und umgesetzt werden. Wiederum andere Abschnitte sind vermutlich im Laufe der Millionen Jahre dauernden Evolution überwiegend von Viren, die frühe Vorfahren der Säugetiere aufgenommen hatten, in das Erbgut integriert worden (dieser Teil unseres Genom macht sogar den größten Anteil aus).
Weitere Veränderungen betreffen die„Verpackung“, in der die DNS in einer Zelle vorliegt: Die lange Kette des DNSMoleküls ist ähnlich wie ein Wollknäuel um eine besondere Klasse von Eiweißmolekülen, die Histone, aufgewickelt. Diese Verpackungsform regelt die Aktivität der Erbsubstanz und nimmt entscheidenden Einfluss darauf, welche Erbinformationen überhaupt zugänglich sind und welche Baupläne tatsächlich abgerufen werden können. Aus diesen „Plänen“ können dann die jeweils benötigten Bausteine, z. B. besondere Eiweiße („Enzyme“), oder andere Bausteine der Zelle hergestellt werden. Dabei spielt eine chemische Veränderung der DNS selbst („Methylierung“) eine große Rolle; DNS-Methylierung regelt, welche Baupläne in welcher Zelle „freigegeben“ und gelesen werden. Aber auch die Histone können in unterschiedlichen chemischen Veränderungen vorliegen, die wiederum die Art und Weise, wie Informationen aus der Erbsubstanz umgesetzt werden, beeinflussen. (Abb. 1)
Die Regulationsprozesse, die zusätzlich zu den eigentlichen, in den Genen abgelegten Bauplänen über die Eigenschaften von Zellen und Organismen entscheiden, werden als „epigenetisch“ bezeichnet. Die Vorsilbe „epi“ bedeutet „um-herum“ oder „zusätzlich“ – und im heutigen Sprachgebrauch versteht man unter Epigenetik diejenigen Eigenschaften unseres Erbguts, die nicht in der Abfolge der DNS selbst festgelegt sind.
Die Methylierung der DNS spielt eine große Rolle vor allem auch bei vielzelligen Organismen, also besonders den Menschen. Jede Körperzelle enthält zwar die gesamte DNS eines Individuums, aber diese wird ganz unterschiedlich genutzt, je nachdem, ob es sich z.B. um eine Hautzelle („Fibroblast“) oder eine Nervenzelle handelt. Die einzelnen Zellen eines Organismus müssen schließlich unterschiedliche Aufgaben erfüllen. Die Methylierung der DNS regelt sehr grundlegend, welche Erbinformationen in einer Zelle freigegeben und verarbeitet werden.
So wird z. B. bei Frauen, die ja zwei X-Chromosome besitzen (im Gegensatz zu Männern mit X und Y) in allen Körperzellen jeweils ein ganzes X-Chromosom durch DNS-Methylierung abgeschaltet, um zu verhindern, dass diese Doppelinformation Schaden anrichtet. Vermutlich stellt die Methylierung von DNS einen evolutionär konservierten Mechanismus dar, um die Expression von Fremdgenen zu unterdrücken, vor allem eben jener Regionen des Säugetiergenoms, die aus viralen Elementen hervorgegangen sind.
Die DNS-Methylierung, die für die Steuerung der Gen-Aktivität eine große Rolle spielt, wird durch Umwelteinflüsse beeinflusst und könnte bei den Krankheiten, die eben nicht einer Mendel’schen Vererbung folgen, von großer Bedeutung sein. Dies hat man z. B. aus Veränderungen geschlossen, die man an Generationen von Kriegskindern, z. B. nach Hungersnot oder anderen tief greifenden Veränderungen der Lebensumstände bedingt waren, gefunden hat. Besonders in sehr frühen, für die weitere Entwicklung des Embryos kritischen Lebensphasen können auch Hungerperioden der Mutter oder besonderer Stress die Methylierung des Erbguts des Embryos beeinflussen. Erstaunlicherweise können diese Veränderungen auch bei Zellteilungen erhalten bleiben und werden womöglich sogar von einer Generation an die nächste vererbt. In den letzten Jahren haben wir gelernt, dass die Methylierung der DNS UmweltGen-Interaktionen vermittelt, die Ausprägung von verschiedenen Merkmalen und Erkrankungen bestimmt und vermutlich auch zu Wirkung und Nebenwirkung von Medikamenten beiträgt.
Möglicherweise finden sich auch bei manchen Krankheiten Veränderungen dieser für das Erbgut so wichtigen Regulationsmechanismen. Erste Hinweise hierfür gibt es aus Untersuchungen von Menschen mit schwerwiegenden Erkrankungen der Psyche, es gibt aber auch Anhaltspunkte, dass epigenetische Veränderungen bislang offene Fragen in der ParkinsonForschung erklären könnten, etwa den oft vermuteten, aber letztlich nicht bewiesenen Zusammenhang zwischen Umwelteinflüssen und der Ausprägung der Erkrankung.
Epigenetik ist von großem Interesse für die Neurowissenschaften als wichtige Komponente altersbedingter Krankheiten; das Verständnis verschiedener neuropsychiatrischer Erkrankungen wurde durch epigenetischer Forschung in den letzten Jahren verbessert (Wüllner et al., 2016). Unter den epigenetischen Mechanismen ist die DNS-Methylierung besonders wichtig, da Änderungen der Methylierungsstärke durch Umweltbedingungen wie Ernährung oder Stress hervorgerufen werden können. In diesem Zusammenhang ist auch eine ausgewogene Ernährung von großer Bedeutung, die die ausreichende Verfügbarkeit von Methylgruppen in der Nahrung sichert und die dafür wichtigen Vitamine B6, B12 und Folsäure enthält. Tatsächlich findet man eine Reihe von Veränderungen der DNS-Methylierung im Blut und in Nervenzellen von Menschen mit ParkinsonErkrankung. Dabei sind Gene betroffen, die bei der Entgiftung eine wichtige Rolle spielen und z.B. für die Auslösung von Parkinson durch bestimmte Lösungsmittel verantwortlich sein könnten (Cytochrom P450 2E1, Kaut O et al., 2012). Weitere Gene sind in Gruppen von Geschwistern und Zwillingen mit bzw. ohne Parkinson-Krankheit gefunden worden, die vielleicht helfen könnten, Parkinson in einem frühen Stadium nachzuweisen (Kaut O et al., 2016). Hierzu zählt auch die Methylierung des Alpha-Synuklein-(SNCA-)Gens (Schmitt I et al., 2015). Diese und ähnliche Ergebnisse anderer Forschergruppen lassen uns hoffen, dass man in Zukunft den Nachweis der DNS-Methylierung vielleicht für einen Bluttest verwerten und so die Diagnose der Parkinson-Erkrankung vereinfachen könnte.
Ein weiterer wichtiger Aspekt betrifft auch die Forschung an Stammzellen, die ein Hoffnungsträger für viele Menschen mit neurologischen Erkrankungen sind. Aus Stammzellen kann man im Labor verschiedene Zelltypen gewinnen. Natürlich liegt der Gedanke nahe, diese Zellen in benötigter Menge herzustellen und in das geschädigte Organ zu transplantieren.
Dabei muss aber sichergestellt werden, dass die hergestellten Zellen nur die gewünschte Funktion übernehmen, und im Zielgewebe auch langfristig für eine Verbesserung sorgen. Dazu muss sichergestellt sein, dass das Methylierungsmuster der DNS erhalten bleibt. Leider sind bei vielen Angeboten zur Behandlung mit Stammzellen im Internet präklinische und klinische Versuche nicht durchgeführt worden. Sie sind oft nicht wirksam oder können sogar dnie Gesundheit gefährden.
Autoren: PD Dr. Ina Schmitt, Dr. Laura de Boni, Dr. Oliver Kaut und Prof. Dr. Ullrich Wüllner, Neurologische Universitätsklinik und DZNE Bonn | Universitätsklinikum Bonn
Literatur
Kaut O, Schmitt I, Wüllner U. Genome-scale methylation analysis of Parkinson’s disease patients’ brains reveals DNA hypomethylation and increased mRNA expression of cytochrome P450 2E1. Neurogenetics. 2012 Feb;13(1):87-91. Jan 12.
Kaut O, Schmitt I, Tost J, Busato F, Liu Y, Hofmann P, Witt SH, Rietschel M, Fröhlich H, Wüllner U. Epigenome-wide DNA methylation analysis in siblings and monozygotic twins discordant for sporadic Parkinson’s disease revealed different epigenetic patterns in peripheral blood mononuclear cells. Neurogenetics. 2016 Oct 6. PubMed PMID: 27709425.
Schmitt I, Kaut O, Khazneh H, deBoni L, Ahmad A, Berg D, Klein C, Fröhlich H, Wüllner U. L-dopa increases α-synuclein DNA methylation in Parkinson’s disease patients in vivo and in vitro. Mov Disord. 2015 Nov;30(13):1794-801.
Wüllner U, Kaut O, deBoni L, Piston D, Schmitt I. DNA methylation in Parkinson’s disease. J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:108-120.